Mecanismo de acción de altas dosis de IL-2 (aldesleucina) en melanoma metastásico y cáncer de riñón

Fondo:

• Aunque la interleucina-2 (IL-2) fue aprobada como terapia estándar por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. para el melanoma metastásico y el carcinoma de células renales, el mecanismo de acción en estas poblaciones de pacientes aún no se comprende por completo.
• Los métodos para estudiar las células T reguladoras y medir las citoquinas descubiertas recientemente no estaban disponibles durante los estudios anteriores de la administración de IL-2.

Objetivos:

- Explorar muestras de sangre periférica de pacientes con cáncer metastásico de células renales o melanoma que reciben altas dosis de IL-2 para identificar los niveles de proteínas séricas y los fenotipos de linfocitos que pueden estar asociados con la regresión del tumor o ser predictivos de la misma.

Elegibilidad:

• Pacientes con cáncer de células renales metastásico o melanoma que sean mayores o iguales a 18 años de edad, con un ECOG de 0 o 1 que tengan una supervivencia esperada mayor a tres meses.
• Se excluirán los pacientes con infecciones sistémicas, trastornos de la coagulación o enfermedades médicas importantes del sistema cardiovascular, respiratorio o inmunitario, incluidos los pacientes con fracciones de eyección inferiores al 45 % o FEV1 o CV inferiores o iguales al 60 % del valor teórico.
• Los pacientes no deben haber recibido terapia previa dentro de los 28 días, terapia previa con IL-2, estar embarazadas, tener compromiso tumoral clínicamente significativo o sin tratar del SNC o compresión nerviosa importante, o tener más del 25% de reemplazo hepático estimado.

Diseño:

• Aldesleukin 720.000 UI/kg en bolo intravenoso durante 15 minutos cada ocho horas hasta 12 dosis se administrará como un ciclo de tratamiento.
• Siete a 10 días después del alta, se administrará un segundo ciclo de tratamiento.
• Se recolectarán diariamente 20 ml de sangre para suero y 20 ml de sangre para células de sangre periférica durante el primer ciclo de administración de aldesleukina y el día siguiente a la última dosis. Se obtendrán 20 ml de sangre para suero y 50 ml de sangre para separación celular los días 2 a 4 después de completar la administración de IL-2. En uno de estos días, se pueden sustituir 50 ml adicionales de sangre para la separación celular o una aféresis de 2 horas.
• Aproximadamente dos meses después del inicio de la terapia, se realizará una evaluación de la respuesta.
• Los pacientes con enfermedad estable o en regresión recibirán un segundo ciclo de tratamiento completo. Se pueden administrar cursos posteriores si hay evidencia de regresión del tumor en curso sin toxicidad a largo plazo o irreversible.
• En los primeros 5 pacientes de cada diagnóstico (cáncer de células renales metastásico y melanoma) se ensayarán los siguientes niveles de citocinas: VEGF, CD40L, FASL, TRAIL, GRO-alfa, IP10, GM-CSF, IFN-gamma, IFN-alfa, IL-1, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15, TNF-alfa, TNF-beta; y se estudiarán los siguientes marcadores fenotípicos: CD3, CD4, CD8, CD16, CD25, CD27, CD28, CD56, CD80, CD95, CD107a, CD152, FoxP3, anexina V.
• Después de que se hayan analizado los primeros 10 pacientes, el alcance de las pruebas se reducirá a aquellos que muestren una respuesta a la IL-2.
• Inicialmente, se inscribirá un total de 127 pacientes evaluables con melanoma, con una tasa de respuesta presunta del 15 %. Con la aprobación de la enmienda F, se establecerá un nuevo techo de acumulación de 200 pacientes con melanoma metastásico para completar el análisis propuesto.
• Se inscribirá un total de 100 pacientes evaluables con carcinoma de células renales con una tasa de respuesta presunta del 20 %.
• Teniendo en cuenta una pequeña cantidad de pacientes invaluables, se pueden inscribir un total de 200 pacientes con melanoma y 110 pacientes con carcinoma de células renales.