Mechanizm działania wysokich dawek IL-2 (aldesleukiny) w czerniaku z przerzutami i raku nerki

Tło:

• Chociaż interleukina-2 (IL-2) została zatwierdzona jako standardowa terapia przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków w czerniaku z przerzutami i raku nerkowokomórkowym, mechanizm działania w tych populacjach pacjentów wciąż nie jest całkowicie poznany.
• Metody badania regulatorowych komórek T i pomiaru niedawno odkrytych cytokin nie były dostępne podczas wcześniejszych badań nad podawaniem IL-2.

Cele:

- Badanie próbek krwi obwodowej pacjentów z przerzutowym rakiem nerkowokomórkowym lub czerniakiem otrzymujących wysokie dawki IL-2 w celu określenia poziomów białek w surowicy i fenotypów limfocytów, które mogą być związane z regresją nowotworu lub przewidywać jej wystąpienie.

Kwalifikowalność:

• Pacjenci z przerzutowym rakiem nerkowokomórkowym lub czerniakiem w wieku co najmniej 18 lat, z ECOG równym 0 lub 1, u których oczekiwany czas przeżycia jest dłuższy niż trzy miesiące.
• Pacjenci z infekcjami ogólnoustrojowymi, zaburzeniami krzepnięcia lub poważnymi chorobami układu sercowo-naczyniowego, oddechowego lub odpornościowego zostaną wykluczeni, w tym pacjenci z frakcją wyrzutową poniżej 45% lub FEV1 lub VC poniżej lub równym 60% wartości należnej.
• Pacjenci nie mogą mieć wcześniejszej terapii w ciągu 28 dni, wcześniejszej terapii IL-2, nie mogą być w ciąży, nie mogą mieć nieleczonego lub klinicznie istotnego zajęcia OUN lub ucisku na główny nerw, ani mieć więcej niż 25% szacowanej wymiany wątroby.

Projekt:

• Aldesleukina 720 000 j.m./kg w bolusie dożylnym trwającym 15 minut co osiem godzin, maksymalnie 12 dawek, będzie podawana jako cykl leczenia.
• Siedem do dziesięciu dni po wypisaniu ze szpitala zostanie podany drugi cykl leczenia.
• 20 ml krwi na surowicę i 20 ml krwi na komórki krwi obwodowej będzie pobierane codziennie podczas pierwszego cyklu podawania aldesleukiny i następnego dnia po ostatniej dawce. 20 ml krwi na surowicę i 50 ml krwi na oddzielenie komórek zostanie pobrane w dniach od 2 do 4 po zakończeniu podawania IL-2. W jeden z tych dni można zastąpić dodatkowe 50 ml krwi w celu oddzielenia komórek lub 2-godzinną aferezę.
• Po około dwóch miesiącach od rozpoczęcia terapii zostanie przeprowadzona ocena odpowiedzi.
• Pacjenci ze stabilną lub cofającą się chorobą otrzymają drugi pełny kurs leczenia. Kolejne kursy można podawać, jeśli istnieją dowody na trwającą regresję guza bez długotrwałej lub nieodwracalnej toksyczności.
• U pierwszych 5 pacjentów z każdego rozpoznania (rak nerki z przerzutami i czerniak) zostaną oznaczone poziomy cytokin: VEGF, CD40L, FASL, TRAIL, GRO-alfa, IP10, GM-CSF, IFN-gamma, IFN-alfa, IL-1, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15, TNF-alfa, TNF-beta; badane będą następujące markery fenotypowe: CD3, CD4, CD8, CD16, CD25, CD27, CD28, CD56, CD80, CD95, CD107a, CD152, FoxP3, aneksyna V.
• Po przeanalizowaniu pierwszych 10 pacjentów zakres badań zostanie zawężony do tych, które wykażą odpowiedź na IL-2.
• Początkowo włączonych zostanie łącznie 127 pacjentów z czerniakiem, z przypuszczalnym odsetkiem odpowiedzi na poziomie 15%. Po zatwierdzeniu poprawki F zostanie ustalony nowy pułap naliczania 200 pacjentów z czerniakiem z przerzutami w celu uzupełnienia proponowanej analizy.
• Łącznie 100 ocenianych pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym zostanie włączonych z przypuszczalnym 20% odsetkiem odpowiedzi.
• Biorąc pod uwagę niewielką liczbę nieocenionych pacjentów, można włączyć łącznie 200 pacjentów z czerniakiem i 110 pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym.