Verkningsmekanism av högdos IL-2 (Aldesleukin) vid metastaserande melanom och njurcancer

Bakgrund:

• Även om interleukin-2 (IL-2) godkändes som standardbehandling av US Food and Drug Administration för metastaserande melanom och njurcellscancer, är verkningsmekanismen i dessa patientpopulationer fortfarande inte helt klarlagd.
• Metoder för att studera regulatoriska T-celler och mäta nyligen upptäckta cytokiner var inte tillgängliga under tidigare studier av IL-2-administrering.

Mål:

- Utforska perifera blodprover från patienter med metastaserad njurcellscancer eller melanom som får högdos IL-2 för att identifiera serumproteinnivåer och lymfocytfenotyper som kan associeras med eller förutsäga tumörregression.

Behörighet:

• Patienter med metastaserad njurcellscancer eller melanom som är äldre än eller lika med 18 år, med en ECOG på 0 eller 1 som har en förväntad överlevnad på mer än tre månader.
• Patienter med systemiska infektioner, koagulationsrubbningar eller allvarliga medicinska sjukdomar i det kardiovaskulära, andnings- eller immunsystemet kommer att exkluderas, inklusive patienter med ejektionsfraktioner mindre än 45 % eller FEV1 eller VC mindre än eller lika med 60 % förväntad.
• Patienter får inte ha haft tidigare behandling inom 28 dagar, tidigare IL-2-behandling, vara gravida, ha obehandlad eller kliniskt signifikant tumörinblandning i CNS eller större nervkompression, eller ha mer än 25 % uppskattad leverersättning.

Design:

• Aldesleukin 720 000 IE/kg intravenös bolus under 15 minuter var åttonde timme i upp till 12 doser kommer att administreras som en behandlingscykel.
• Sju till 10 dagar efter utskrivningen kommer en andra behandlingscykel att administreras.
• 20 ml blod för serum och 20 ml blod för perifera blodkroppar kommer att samlas in dagligen under den första cykeln av aldesleukinadministrering och dagen efter den sista dosen. 20 ml blod för serum och 50 ml blod för cellseparation kommer att erhållas dag 2 till 4 efter avslutad administrering av IL-2. En av dessa dagar kan ytterligare 50 ml blod för cellseparation eller en 2 timmars aferes ersättas.
• Cirka två månader från början av behandlingen kommer en svarsbedömning att göras.
• Patienter med stabil eller regresserande sjukdom kommer att få en andra fullständig behandlingskur. Efterföljande kurer kan administreras om det finns tecken på pågående tumörregression utan långvarig eller irreversibel toxicitet.
• Hos de första 5 patienterna av varje diagnos (metastaserande njurcellscancer och melanom) kommer följande cytokinnivåer att analyseras: VEGF, CD40L, FASL, TRAIL, GRO-alpha, IP10, GM-CSF, IFN-gamma, IFN-alpha, IL-1, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15, TNF-alfa, TNF-beta; och följande fenotypiska markörer kommer att studeras: CD3, CD4, CD8, CD16, CD25, CD27, CD28, CD56, CD80, CD95, CD107a, CD152, FoxP3, annexin V.
• Efter att de första 10 patienterna har analyserats kommer omfattningen av testerna att begränsas till de som visar ett svar på IL-2.
• Inledningsvis kommer totalt 127 evaluerbara patienter med melanom att inkluderas, med en förmodad svarsfrekvens på 15 %. Med godkännandet av ändringsförslag F kommer ett nytt ackumuleringstak på 200 patienter med metastaserande melanom att fastställas för att slutföra den föreslagna analysen.
• Totalt 100 utvärderbara patienter med njurcellscancer kommer att inkluderas med en förmodad svarsfrekvens på 20 %.
• Med hänsyn till ett litet antal ovärderliga patienter kan totalt 200 patienter med melanom och 110 patienter med njurcellscancer inkluderas.