Meccanismo d'azione dell'IL-2 ad alte dosi (aldesleuchina) nel melanoma metastatico e nel cancro del rene

Sfondo:

• Sebbene l'interleuchina-2 (IL-2) sia stata approvata come terapia standard dalla Food and Drug Administration statunitense per il melanoma metastatico e il carcinoma a cellule renali, il meccanismo d'azione in queste popolazioni di pazienti non è ancora completamente compreso.
• I metodi per studiare le cellule T regolatorie e misurare le citochine scoperte di recente non erano disponibili durante gli studi precedenti sulla somministrazione di IL-2.

Obiettivi:

- Esplora campioni di sangue periferico di pazienti con carcinoma renale metastatico o melanoma che ricevono IL-2 ad alte dosi per identificare i livelli di proteine ​​​​sieriche e i fenotipi dei linfociti che possono essere associati o predittivi della regressione del tumore.

Eleggibilità:

• Pazienti con carcinoma renale metastatico o melanoma di età superiore o uguale a 18 anni, con un ECOG di 0 o 1 che hanno una sopravvivenza attesa superiore a tre mesi.
• Saranno esclusi i pazienti con infezioni sistemiche, disturbi della coagulazione o gravi malattie mediche del sistema cardiovascolare, respiratorio o immunitario, compresi i pazienti con frazioni di eiezione inferiori al 45% o FEV1 o VC inferiore o uguale al 60% previsto.
• I pazienti non devono aver ricevuto una precedente terapia entro 28 giorni, una precedente terapia con IL-2, essere in stato di gravidanza, avere un coinvolgimento tumorale non trattato o clinicamente significativo del sistema nervoso centrale o compressione nervosa maggiore o avere una sostituzione epatica stimata superiore al 25%.

Progetto:

• Verrà somministrato un bolo endovenoso di 720.000 UI/kg di aldesleuchina in 15 minuti ogni otto ore per un massimo di 12 dosi come ciclo di trattamento.
• Da sette a dieci giorni dopo la dimissione, verrà somministrato un secondo ciclo di trattamento.
• 20 mL di sangue per il siero e 20 mL di sangue per le cellule del sangue periferico saranno raccolti giornalmente durante il primo ciclo di somministrazione di aldesleuchina e il giorno successivo all'ultima dose. 20 mL di sangue per il siero e 50 mL di sangue per la separazione cellulare saranno ottenuti nei giorni da 2 a 4 dopo il completamento della somministrazione di IL-2. In uno di questi giorni, possono essere sostituiti altri 50 mL di sangue per la separazione cellulare o un'aferesi di 2 ore.
• A circa due mesi dall'inizio della terapia, verrà eseguita una valutazione della risposta.
• I pazienti con malattia stabile o in regressione riceveranno un secondo ciclo di trattamento completo. Cicli successivi possono essere somministrati se vi è evidenza di regressione del tumore in corso senza tossicità a lungo termine o irreversibile.
• Nei primi 5 pazienti di ogni diagnosi (carcinoma renale metastatico e melanoma) verranno misurati i seguenti livelli di citochine: VEGF, CD40L, FASL, TRAIL, GRO-alfa, IP10, GM-CSF, IFN-gamma, IFN-alfa, IL-1, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15, TNF-alfa, TNF-beta; e verranno studiati i seguenti marcatori fenotipici: CD3, CD4, CD8, CD16, CD25, CD27, CD28, CD56, CD80, CD95, CD107a, CD152, FoxP3, annessina V.
• Dopo che i primi 10 pazienti sono stati analizzati, l'ambito dei test sarà ristretto a quelli che mostrano una risposta all'IL-2.
• Inizialmente, verranno arruolati un totale di 127 pazienti valutabili con melanoma, con un tasso di risposta presunto del 15%. Con l'approvazione dell'emendamento F, verrà stabilito un nuovo limite di competenza di 200 pazienti con melanoma metastatico per completare l'analisi proposta.
• Verrà arruolato un totale di 100 pazienti valutabili con carcinoma a cellule renali con un tasso di risposta presunto del 20%.
• Tenendo conto di un piccolo numero di pazienti inestimabili, è possibile arruolare un totale di 200 pazienti con melanoma e 110 pazienti con carcinoma a cellule renali.