Wirkmechanismus von hochdosiertem IL-2 (Aldesleukin) bei metastasierendem Melanom und Nierenkrebs

Hintergrund:

• Obwohl Interleukin-2 (IL-2) von der US-amerikanischen Food and Drug Administration als Standardtherapie für metastasierendes Melanom und Nierenzellkarzinom zugelassen wurde, ist der Wirkmechanismus bei diesen Patientenpopulationen immer noch nicht vollständig verstanden.
• Verfahren zur Untersuchung regulatorischer T-Zellen und zur Messung kürzlich entdeckter Cytokine waren während früherer Studien zur IL-2-Verabreichung nicht verfügbar.

Ziele:

- Untersuchen Sie periphere Blutproben von Patienten mit metastasiertem Nierenzellkrebs oder Melanom, die hochdosiertes IL-2 erhalten, um Serumproteinspiegel und Lymphozyten-Phänotypen zu identifizieren, die mit einer Tumorregression in Zusammenhang stehen oder eine solche vorhersagen können.

Teilnahmeberechtigung:

• Patienten mit metastasiertem Nierenzellkrebs oder Melanom, die älter als oder gleich 18 Jahre alt sind, mit einem ECOG von 0 oder 1, die eine erwartete Überlebenszeit von mehr als drei Monaten haben.
• Patienten mit systemischen Infektionen, Gerinnungsstörungen oder schweren medizinischen Erkrankungen des Herz-Kreislauf-, Atemwegs- oder Immunsystems werden ausgeschlossen, einschließlich Patienten mit Ejektionsfraktionen von weniger als 45 % oder FEV1 oder VC von weniger als oder gleich 60 % vorhergesagt.
• Die Patienten dürfen innerhalb von 28 Tagen keine vorherige Therapie oder vorherige IL-2-Therapie erhalten haben, schwanger sein, eine unbehandelte oder klinisch signifikante Tumorbeteiligung des ZNS oder eine schwere Nervenkompression aufweisen oder einen geschätzten Leberersatz von mehr als 25 % aufweisen.

Design:

• Aldesleukin 720.000 IE/kg intravenöser Bolus über 15 Minuten alle acht Stunden für bis zu 12 Dosen werden als Behandlungszyklus verabreicht.
• Sieben bis zehn Tage nach der Entlassung wird ein zweiter Behandlungszyklus durchgeführt.
• Während des ersten Verabreichungszyklus von Aldesleukin und am Tag nach der letzten Dosis werden täglich 20 ml Blut für Serum und 20 ml Blut für periphere Blutzellen entnommen. 20 ml Blut für Serum und 50 ml Blut für die Zelltrennung werden an den Tagen 2 bis 4 nach Abschluss der IL-2-Verabreichung erhalten. An einem dieser Tage können zusätzlich 50 ml Blut zur Zellseparation oder eine 2-stündige Apherese eingesetzt werden.
• Etwa zwei Monate nach Beginn der Therapie wird eine Beurteilung des Ansprechens durchgeführt.
• Patienten mit stabiler oder rückläufiger Erkrankung erhalten einen zweiten vollständigen Behandlungszyklus. Nachfolgende Behandlungszyklen können verabreicht werden, wenn es Anzeichen für eine anhaltende Tumorregression ohne langfristige oder irreversible Toxizität gibt.
• Bei den ersten 5 Patienten jeder Diagnose (metastasierter Nierenzellkrebs und Melanom) werden die folgenden Zytokinspiegel bestimmt: VEGF, CD40L, FASL, TRAIL, GRO-alpha, IP10, GM-CSF, IFN-gamma, IFN-alpha, IL-1, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15, TNF-alpha, TNF-beta; und die folgenden phänotypischen Marker werden untersucht: CD3, CD4, CD8, CD16, CD25, CD27, CD28, CD56, CD80, CD95, CD107a, CD152, FoxP3, Annexin V.
• Nachdem die ersten 10 Patienten analysiert wurden, wird der Umfang der Tests auf diejenigen eingeschränkt, die eine Reaktion auf IL-2 zeigen.
• Zunächst werden insgesamt 127 auswertbare Patienten mit Melanomen aufgenommen, mit einer angenommenen Ansprechrate von 15 %. Mit der Genehmigung von Änderungsantrag F wird eine neue Rückstellungsobergrenze von 200 Patienten mit metastasiertem Melanom festgelegt, um die vorgeschlagene Analyse abzuschließen.
• Insgesamt 100 auswertbare Patienten mit Nierenzellkarzinom werden mit einer angenommenen Ansprechrate von 20 % aufgenommen.
• Unter Berücksichtigung einer kleinen Anzahl von unauswertbaren Patienten können insgesamt 200 Patienten mit Melanom und 110 Patienten mit Nierenzellkarzinom aufgenommen werden.