Virkningsmekanisme af højdosis IL-2 (Aldesleukin) ved metastatisk melanom og nyrekræft

Baggrund:

• Selvom interleukin-2 (IL-2) blev godkendt som standardbehandling af US Food and Drug Administration for metastase melanom og nyrecellecarcinom, er virkningsmekanismen i disse patientpopulationer stadig ikke fuldstændigt forstået.
• Metoder til undersøgelse af regulatoriske T-celler og måling af nyligt opdagede cytokiner var ikke tilgængelige under tidligere undersøgelser af IL-2-administration.

Mål:

- Udforsk perifere blodprøver fra patienter med metastatisk nyrecellekræft eller melanom, der modtager højdosis IL-2, for at identificere serumproteinniveauer og lymfocytfænotyper, der kan være forbundet med eller forudsige for tumorregression.

Berettigelse:

• Patienter med metastatisk nyrecellekræft eller melanom, der er større end eller lig med 18 år, med en ECOG på 0 eller 1, som har en forventet overlevelse på mere end tre måneder.
• Patienter med systemiske infektioner, koagulationsforstyrrelser eller større medicinske sygdomme i det kardiovaskulære, respiratoriske eller immunsystem vil blive udelukket, herunder patienter med ejektionsfraktioner mindre end 45 % eller FEV1 eller VC mindre end eller lig med 60 % forudsagt.
• Patienter må ikke have haft tidligere behandling inden for 28 dage, tidligere IL-2-behandling, være gravide, have ubehandlet eller klinisk signifikant tumorinvolvering af CNS eller større nervekompression eller have mere end 25 % estimeret leverudskiftning.

Design:

• Aldesleukin 720.000 IE/kg intravenøs bolus over 15 minutter hver ottende time i op til 12 doser vil blive administreret som en behandlingscyklus.
• Syv til 10 dage efter udskrivelsen vil en anden behandlingscyklus blive administreret.
• 20 ml blod til serum og 20 ml blod til perifere blodceller vil blive opsamlet dagligt under den første cyklus af aldesleukin-administration og dagen efter den sidste dosis. 20 mL blod til serum og 50 mL blod til celleadskillelse vil blive opnået på dag 2 til 4 efter afslutning af IL-2-administration. På en af ​​disse dage kan yderligere 50 ml blod til celleadskillelse eller en 2 timers aferese erstattes.
• Ca. to måneder fra begyndelsen af ​​behandlingen vil der blive udført en responsvurdering.
• Patienter med stabil eller regresserende sygdom vil modtage et andet komplet behandlingsforløb. Efterfølgende forløb kan administreres, hvis der er tegn på igangværende tumorregression uden langvarig eller irreversibel toksicitet.
• Hos de første 5 patienter af hver diagnose (metastatisk nyrecellekræft og melanom) vil følgende cytokinniveauer blive analyseret: VEGF, CD40L, FASL, TRAIL, GRO-alpha, IP10, GM-CSF, IFN-gamma, IFN-alpha, IL-1, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15, TNF-alfa, TNF-beta; og følgende fænotypiske markører vil blive undersøgt: CD3, CD4, CD8, CD16, CD25, CD27, CD28, CD56, CD80, CD95, CD107a, CD152, FoxP3, annexin V.
• Efter at de første 10 patienter er blevet analyseret, vil omfanget af testene blive indsnævret til dem, der viser respons på IL-2.
• I første omgang vil i alt 127 evaluerbare patienter med melanom blive indskrevet med en formodet responsrate på 15 %. Med godkendelsen af ​​ændring F vil der blive etableret et nyt optjeningsloft på 200 patienter med metastatisk melanom for at fuldende den foreslåede analyse.
• I alt 100 evaluerbare patienter med nyrecellekarcinom vil blive indskrevet med en formodet responsrate på 20 %.
• Hvis der tages højde for et lille antal uvurderlige patienter, kan i alt 200 patienter med melanom og 110 patienter med nyrecellekarcinom blive indskrevet.