Multicentrická studie antiarytmických léků pro léčbu kojenců se supraventrikulární tachykardií

Účelem navrhovaného výzkumu je provést randomizovanou dvojitě zaslepenou, multicentrickou studii dvou antiarytmických léků, digoxinu a propranololu, s cílem vyhodnotit, zda jeden z těchto léků je účinnější při snižování rizika rekurentní supraventrikulární tachykardie (SVT) u kojenců. .

SVT je nejčastější trvalou arytmií kojeneckého věku, vyskytuje se u 1 z 250–1000 dětí a představuje vážnou zdravotní zátěž v Kanadě i na mezinárodní úrovni [1, 5–8]. SVT je běžný klinický problém, kterému čelí mnoho poskytovatelů zdravotní péče, včetně praktických pediatrů, lékařů na pohotovosti, zdravotních sester, kardiologů a lékařů intenzivní péče. SVT přináší významnou morbiditu a mortalitu a pacienti obvykle dostávají dlouhodobou lékařskou terapii. Neléčené dítě může tolerovat SVT pouze krátkou dobu, než dojde k srdečnímu selhání a šoku (nebo dokonce smrti). Léčba SVT je v současnosti předmětem diskusí a často se zdá, že závisí na preferencích lékaře [9]. I když může dojít ke spontánnímu ukončení akutní epizody [1, 2, 6, 9, 10], mnoho kojenců vyžaduje lékařskou intervenci k ukončení epizody. Vagové manévry a adenosin mají přiměřený úspěch při ukončení akutní epizody SVT, ale mohou být vyžadovány i jiné léky. Jakmile je akutní epizoda léčena, musí lékař (lékaři) rozhodnout, zda zahájit udržovací (chronickou) terapii či nikoli.

V současné době neexistuje žádný klinický konsenzus pro léčbu SVT v kojeneckém věku. Důvodem pro chronickou terapii SVT je prevence recidiv a omezení symptomů během recidiv. Recidivy SVT však nelze snadno předvídat [11]. K léčbě SVT je k dispozici mnoho léků; tyto léky však mají související rizika a mají psychosociální důsledky pro rodiny. Dosud nebyla většina léků používaných k léčbě kojenecké SVT hodnocena v kontrolovaných studiích u kojenců. V současné době tedy musí lékaři rozhodovat o zahájení a délce chronické terapie a výběru medikace při absenci důkazů z kontrolovaných klinických studií. Prospektivní, randomizovaná klinická studie je zásadní pro poskytnutí důkazů, které vedou k léčbě kojenecké SVT.

Jako předběžnou studii pro informování navrhované studie jsme provedli průzkum u všech dětských kardiologů v Severní Americe [12]. V tomto průzkumu jsme prezentovali hypotetické případy kojenců s SVT a ptali se na akutní a chronickou léčbu. Několik bodů je jasných:

• Pro léčbu dětské SVT bylo vybráno 11 různých léků;
• mezi respondenty existoval nesoulad s ohledem na výběr léků na základě toho, zda respondent absolvoval další elektrofyziologické školení či nikoli; a
• několik lékařů vybralo digoxin u kojenců s Wolff-Parkinson-White syndromem; tato volba léku může mít u těchto kojenců škodlivé účinky.

Náš průzkum zjistil, že ze široké škály léků používaných k léčbě kojenecké SVT jsou dva nejběžněji používané léky digoxin a propranolol. Digoxin a propranolol jsou dobře zavedené a široce používané léky u kojenců i dospělých. 85 procent respondentů průzkumu uvedlo, že k léčbě kojenecké SVT používají jeden nebo oba, ale nezdůvodnili svůj výběr ani neurčili, zda jeden nebo druhý je lepší pro snížení rizika recidivy SVT nebo zda je jeden spojen s méně nežádoucími účinky. Dále se dětští kardiologové a elektrofyziologové lišili ve výběru léků.

Abychom tedy poskytli důkazy pro zlepšení klinického rozhodování a zdraví kojence, navrhujeme provést prospektivní, randomizovanou, dvojitě zaslepenou, multicentrickou studii digoxinu a propranololu pro léčbu dětské SVT.

Konkrétními cíli navrhované studie je určit, zda se tyto léky liší v:

1. Výskyt rekurentní SVT u kojenců po 6 měsících léčby propranololem nebo digoxinem;
2. Doba do první recidivy SVT u kojenců léčených propranololem nebo digoxinem;
3. Výskyt nežádoucích účinků u kojenců léčených propranololem nebo digoxinem. POZADÍ SUPRAVENTRIKULÁRNÍ TACHYKARDIE U kojenců a dětí vzniká SVT primárně z akcesorního spojení mezi síní a komorou [5, 8–10, 13]. To poskytuje substrát pro reentrantní okruh využívající normální převodní systém a přídatnou dráhu, což vede k atrioventrikulární reciproční tachykardii (AVRT). Podobný reentrantní okruh může existovat v atrioventrikulárním uzlu, což vede k atrioventrikulární nodální reentrantní tachykardii (AVNRT); u kojenců je to však mnohem méně časté [5, 13, 14]. AVRT i AVNRT mají za následek velmi rychlou srdeční frekvenci s doprovodným poklesem doby diastolického plnění a srdečního výdeje. Rozlišení těchto dvou mechanismů není vždy snadné na povrchovém elektrokardiogramu (EKG) [8, 15] a v současné době se pro oba stavy používají stejné terapie [16].

Většina případů (61–73 %) kojenecké SVT se vyskytuje ve věku 4 měsíců [9, 17, 18] a téměř všechny se objevují před dosažením věku 12 měsíců [1, 2, 5, 6, 9, 13, 17-19 ]. V roce 1981 Garson a kol. uvedli data z jedné z největších retrospektivních sérií, která zahrnovala 217 doporučení na SVT za 25 let [6]. Kojenci, kteří měli SVT před 4. měsícem věku, měli rychlejší výskyt tachykardie a vyšší riziko vzniku městnavého srdečního selhání (CHF) (24 %) než starší kojenci nebo děti. Přestože kojenci mohou tolerovat SVT po dobu > 24 hodin, než se objeví známky CHF [1], CHF je pozorováno u významného počtu pacientů (24–54 %), když přijdou k lékařské péči. Kojenci s CHF mohou progredovat do kardiovaskulárního kolapsu, což představuje mortalitu 1–4 % u kojenců s SVT [2, 5, 6, 20].

O akutní léčbě kojenecké SVT se diskutuje a často závisí na preferencích lékaře [9]. V 9–50 % případů akutní epizoda SVT končí spontánně [1, 2, 6, 9, 10] a u 70–90 % pacientů adenosinové a/nebo vagové manévry (např. aplikace ledového obkladu na obličej) pracovat s přiměřeným úspěchem; nicméně jiné léky (např. amiodaron) může být také vyžadován [1, 2, 8, 9]. Jakmile akutní epizoda skončí, lékař a rodina se musí rozhodnout, zda zahájit chronickou terapii či nikoli.

REKURENCE SVT & CHRONICKÁ TERAPIE Důvodem pro chronickou terapii SVT je prevence recidivy a omezení symptomů během recidiv [8]. SVT se může opakovat, ale recidivy nelze snadno předvídat [11]. Existuje široký rozsah – od 0 % do 78 % – hlášených recidiv SVT, a to i při medikamentózní léčbě [1, 2, 6, 19, 21]. Existuje několik studií se spolehlivými údaji (viz tabulka 1 na konci), ale některé zprávy o prediktorech rekurentních epizod mohou obsahovat údaje, které nejsou použitelné pro všechny pacienty a mohou zahrnovat invazivní studie [21–23]. Změnil se i přístup lékařů k chronické léčbě. Zatímco v Garsonově studii z roku 1981 byla chronická medikace zahájena pouze v 72 % případů, náš průzkum ukázal, že 98 % respondentů by zahájilo chronickou terapii [12]. To pravděpodobně odráží cíl minimalizovat morbiditu a úmrtnost v péči o všechny děti se srdečním onemocněním. V Garsonově přehledu byly recidivy časté (56 %) a většina (75 %) se vyskytla do 3 měsíců od úvodní prezentace SVT [6]. Perry a kol. pozorovali, že u 60 pacientů, kteří se dostavili do 2 měsíců věku, SVT vymizela v 93 % do 8 měsíců věku, ale mnoho z nich mělo recidivy později v životě [19]. Tortoriello zjistil, že pacienti bez preexcitace měli nízké (17 %) riziko recidivy [4].

Naše znalosti o přirozené historii kojenců s SVT jsou neúplné, a to jak z hlediska potřeby chronické terapie, tak z hlediska délky trvání. Navzdory skutečnosti, že riziko recidivy není známo (a může být < 50 %), většina dětských kardiologů obhajuje chronickou léčbu poté, co se u kojence objeví SVT, vzhledem k potenciálu závažných nežádoucích následků. Časný klinický průběh může být variabilní, ale většina pacientů nevyžaduje medikamentózní terapii po několika prvních měsících života [7, 20]. Délka terapie se v průběhu studií pohybovala, ale v současnosti trvá 6 až 12 měsíců po prezentaci [6, 9] z důvodu nejistoty klinického průběhu [20, 24, 25]. Riziko recidivy během prvního roku života nebylo definitivně stanoveno.

LÉKY Chronická léčba SVT obvykle zahrnuje denní antiarytmickou medikaci (viz tabulka 2 níže). V současnosti se výběr medikace řídí spíše retrospektivními přehledy než kontrolovanými studiemi [3–6, 16, 17, 26]. Náš průzkum zjistil, že ze široké škály léků používaných k léčbě SVT u kojenců jsou nejčastěji používanými digoxin a propranolol [12].

Tabulka 2. Běžně používané léky pro chronickou léčbu supraventrikulární tachykardie Digoxin Propranolol Sotalol Amiodaron Flekainid Propafenon Verapamil Atenolol Nadolol Digoxin je inhibitor výměnné pumpy sodíku a draslíku, který má neuro-humorální účinky a účinky na srdeční vedení. Jeho účinnost jako antiarytmika se připisuje vlastnostem přímé blokády atrioventrikulárních uzlin v kombinaci s parasympatickou (vagální) aktivací, která zpomaluje sinusovou frekvenci, snižuje rychlost vedení a zvyšuje refrakternost atrioventrikulárních uzlin. Po desetiletí byl digoxin uváděn jako preferovaný lék k prevenci recidivy SVT u kojenců [1, 2] a zůstává častou volbou [3, 4]. V jednom retrospektivním přehledu 26 případů dětské SVT zjistili Pfammatter & Stockler, že u 65 % nedošlo k recidivám při profylaktické léčbě digoxinem [3]. Deal et al uvedli, že 61 % kojenců bylo léčeno digoxinem a že 37 % z této skupiny vyžadovalo další nebo kombinovanou terapii, nejčastěji propranololem [2].

Propranolol je neselektivní beta-adrenergní blokátor, který má určitou sodíkovou blokádu, ale primárně uplatňuje své antiarytmické účinky prostřednictvím antagonismu katecholaminů zprostředkovaných účinků na srdeční vedení. Tento antagonismus vede ke zpomalení rychlosti vedení, zvýšené refrakternosti a snížené automatice, zejména v sinoatriální a atrioventrikulární tkáni uzlin. Uvádí se, že propranolol je účinný i u SVT [17]. Retrospektivní přehledy ne vždy nalezly rozdíly v míře recidivy mezi kojenci léčenými digoxinem a propranololem: některé uvádějí stejnou účinnost v prevenci rekurentní SVT [4, 5, 17], zatímco jiné uvádějí nižší recidivu u propranololu [27–29].

Digoxin a propranolol mají širokou škálu uváděné účinnosti v prevenci recidivy SVT [5, 17] a digoxin ani propranolol nejsou plně účinné; selhání léčby mohou dosáhnout 26 % [17] a často jsou zapotřebí další antiarytmika [4, 8, 16, 26, 30–36]. Digoxin a propranolol jsou často označovány jako „látky první linie“, tj. léky, které budou zpočátku zahájeny, aby se zabránilo recidivám SVT. Několik studií uvedlo použití léků v kombinaci bez upřesnění podrobností (viz tabulka 1). O profilech nežádoucích účinků digoxinu a propranololu jsou omezené údaje [16, 37, 38]. Navzdory tomuto nedostatku údajů jsou digoxin a propranolol používány před jinými látkami, jejichž profily vedlejších účinků byly předmětem většího zkoumání, možná kvůli jejich relativní „novosti“ [30–33, 35, 36, 39]. Oba se často používají pro chronickou terapii kojenecké SVT, ale nikdy nebyly srovnány v kontrolované studii.

PROČ JE ZKOUŠKA POTŘEBNÁ NYNÍ Léčba SVT u kojenců je ovlivněna několika faktory, včetně proměnlivého klinického průběhu, neschopnosti předpovědět recidivu a „neznámé“ přirozené historie, pokud jde o vyřešení substrátu arytmie. To představuje výzvu pro zdravotníky a rodiny. Náš předběžný průzkum prokázal nesoulad mezi dětskými elektrofyziology a dětskými kardiology ve výběru léků pro léčbu kojenecké SVT [12]. Není jasné, proč „odborníci“ (elektrofyziologové) zvládají SVT jinak než většina lékařů, kteří vidí kojence s SVT. A co je nejdůležitější, tato rozhodnutí o léčbě jsou přijímána bez jasných důkazů na podporu těchto voleb. Rozdíly ve výběru léků mohou odrážet obavy z kazuistik rychlého vedení a síňových arytmií při použití digoxinu v situaci Wolff-Parkinson-Whiteova syndromu [2, 9, 27, 40]. Je možné, že elektrofyziologové nevybrali digoxin kvůli zprávám o vysoké míře recidivy [10, 20, 26]; není jasné, zda digoxin představuje riziko v prvním roce života [17, 41]. Uvádí se, že propranolol je účinný v prevenci recidiv a nadále se doporučuje používat [2, 6, 16]. Interpretace existujícího souboru znalostí navíc představuje několik omezení. Například téměř všechny studie SVT v dětství jsou retrospektivní povahy, trvají mnoho let a zahrnují studie pacientů s různými formami SVT, včetně pacientů s Wolff-Parkinson-White syndromem a pacientů se strukturálním srdečním onemocněním. V mnoha případech nejsou neúspěchy a úspěchy léčby konzistentně definovány a běžné jsou různé režimy léčby. Na závěr těchto studií se často odkazuje na potřebu kontrolovaného klinického hodnocení. Nedostatek výsledků kontrolovaných studií je zase uváděn jako klíčové omezení pro interpretaci existujících publikovaných údajů [8, 26].

Pobočka Health Protection Branch of Health Canada a Food and Drug Administration ve Spojených státech uznávají potřebu kontrolovaných klinických studií u dětských pacientů. Pokud je nám známo, ani digoxin, ani propranolol nebyly hodnoceny pro pediatrické použití v kontrolované studii v kontextu SVT, přesto se oba léky používají často. Proto je tato studie potřebná, protože digoxin a propranolol jsou nadále používány jako nejběžnější terapie k prevenci rekurentní SVT. O jejich účinnosti se vede značná debata s rozdělením na odborníky v oboru a praktické kardiology. Na pacienty může mít velký dopad, pokud je jeden lék lepší než druhý nebo má více nepříznivých výsledků (např. hospitalizace). Výsledky této studie mají významný potenciál pro přímý dopad na zdraví kojenců a poskytování péče v Kanadě i ve světě. Důkazem toho je velký počet elektrofyziologů, kteří studii schvalují.