Wieloośrodkowe badanie leków antyarytmicznych w leczeniu niemowląt z częstoskurczem nadkomorowym

Celem proponowanych badań jest przeprowadzenie randomizowanego, podwójnie ślepego, wieloośrodkowego badania dwóch leków antyarytmicznych, digoksyny i propranololu, w celu oceny, czy któryś z tych leków jest skuteczniejszy w zmniejszaniu ryzyka nawracającego częstoskurczu nadkomorowego (SVT) u niemowląt .

SVT jest najczęstszą utrwaloną arytmią niemowlęcą, występującą u 1 na 250-1000 dzieci i stanowi poważne obciążenie zdrowotne w Kanadzie i na świecie [1, 5-8]. SVT jest powszechnym problemem klinicznym, z którym boryka się wielu pracowników służby zdrowia, w tym pediatrzy ogólni, lekarze oddziałów ratunkowych, pielęgniarki, kardiolodzy i lekarze intensywnej terapii. SVT niesie ze sobą znaczną zachorowalność i śmiertelność, a pacjenci zazwyczaj otrzymują długoterminową terapię medyczną. Nieleczone niemowlę może tolerować SVT tylko przez krótki okres, zanim nastąpi niewydolność serca i wstrząs (lub nawet śmierć). Postępowanie w przypadku SVT jest obecnie przedmiotem dyskusji i często wydaje się, że zależy od preferencji lekarza [9]. Chociaż może dojść do samoistnego zakończenia ostrego epizodu [1, 2, 6, 9, 10], wiele niemowląt wymaga interwencji medycznej w celu przerwania epizodu. Manewry nerwu błędnego i adenozyna są dość skuteczne w przerywaniu ostrego epizodu SVT, ale mogą być również wymagane inne leki. Po leczeniu ostrego epizodu lekarz (lekarze) musi podjąć decyzję, czy rozpocząć leczenie podtrzymujące (przewlekłe).

Obecnie nie ma klinicznego konsensusu co do leczenia SVT u niemowląt. Uzasadnieniem przewlekłego leczenia SVT jest zapobieganie nawrotom i ograniczenie objawów podczas nawrotów. Jednak nawroty SVT nie są łatwe do przewidzenia [11]. Dostępnych jest wiele leków do leczenia SVT; jednak leki te wiążą się z ryzykiem i mają implikacje psychospołeczne dla rodzin. Do tej pory większość leków stosowanych w leczeniu SVT niemowląt nie została oceniona w kontrolowanych badaniach niemowląt. Dlatego obecnie lekarze muszą podejmować decyzje o rozpoczęciu i czasie trwania przewlekłej terapii oraz wyborze leków przy braku dowodów z kontrolowanych badań klinicznych. Prospektywne, randomizowane badanie kliniczne ma kluczowe znaczenie dla dostarczenia dowodów na ukierunkowanie terapii SVT u niemowląt.

W ramach wstępnego badania mającego na celu informowanie o proponowanym badaniu przeprowadziliśmy ankietę wśród wszystkich kardiologów dziecięcych w Ameryce Północnej [12]. W tej ankiecie przedstawiliśmy hipotetyczne przypadki niemowląt z SVT i zapytaliśmy o postępowanie doraźne i przewlekłe. Kilka punktów jest jasnych:

• Wybrano 11 różnych leków do leczenia SVT u niemowląt;
• istniała rozbieżność wśród respondentów w odniesieniu do wyboru leków, w zależności od tego, czy respondent odbył dodatkowe szkolenie z elektrofizjologii, czy nie; oraz
• kilku lekarzy wybrało digoksynę u niemowląt z zespołem Wolffa-Parkinsona-White'a; ten wybór leków może mieć szkodliwy wpływ na te niemowlęta.

Nasze badanie wykazało, że wśród szerokiej gamy leków stosowanych w leczeniu SVT u niemowląt, dwa najczęściej stosowane to digoksyna i propranolol. Digoksyna i propranolol to dobrze znane i szeroko stosowane leki zarówno u niemowląt, jak iu dorosłych. Osiemdziesiąt pięć procent respondentów ankiety zgłosiło stosowanie jednego lub obu w leczeniu SVT u niemowląt, ale nie racjonalizowało swojego wyboru ani nie określiło, czy jeden lub drugi jest lepszy w zmniejszaniu ryzyka nawrotu SVT lub czy jeden wiąże się z mniejszą liczbą zdarzeń niepożądanych. Ponadto kardiolodzy dziecięcy i elektrofizjolodzy różnili się w doborze leków.

Dlatego, aby dostarczyć dowodów na poprawę podejmowania decyzji klinicznych i zdrowia niemowląt, proponujemy przeprowadzenie prospektywnego, randomizowanego, podwójnie ślepego, wieloośrodkowego badania digoksyny i propranololu w leczeniu dziecięcego SVT.

Konkretnymi celami proponowanego badania jest ustalenie, czy te leki różnią się pod względem:

1. Częstość występowania nawracającego SVT u niemowląt po 6 miesiącach leczenia propranololem lub digoksyną;
2. Czas do pierwszego nawrotu SVT u niemowląt leczonych propranololem lub digoksyną;
3. Częstość występowania działań niepożądanych u niemowląt leczonych propranololem lub digoksyną. TACHYKARDIA NADKOMOROWA U niemowląt i dzieci SVT wynika przede wszystkim z dodatkowego połączenia między przedsionkiem a komorą [5, 8-10, 13]. Zapewnia to podłoże dla obwodu zwrotnego wykorzystującego normalny układ przewodzenia i ścieżkę dodatkową, co skutkuje częstoskurczem posuwisto-zwrotnym przedsionkowo-komorowym (AVRT). Podobny obwód nawrotny może istnieć w węźle przedsionkowo-komorowym, powodując częstoskurcz nawrotny w węźle przedsionkowo-komorowym (AVNRT); jest to jednak znacznie rzadsze u niemowląt [5, 13, 14]. Zarówno AVRT, jak i AVNRT powodują bardzo szybkie bicie serca z towarzyszącym zmniejszeniem czasu napełniania rozkurczowego i pojemności minutowej serca. Zróżnicowanie tych dwóch mechanizmów nie zawsze jest łatwe do wykonania na podstawie elektrokardiogramu powierzchniowego (EKG) [8, 15], a obecnie dla obu schorzeń stosuje się te same terapie [16].

Większość przypadków (61-73%) niemowląt z SVT występuje w wieku 4 miesięcy [9, 17, 18], a prawie wszystkie występują przed ukończeniem 12 miesiąca życia [1, 2, 5, 6, 9, 13, 17-19 ]. W 1981 roku Garson i in. podali dane z jednej z największych serii retrospektywnych, obejmującej 217 skierowań do SVT w ciągu 25 lat [6]. Niemowlęta, które zgłosiły się z SVT przed 4 miesiącem życia, miały szybszy częstoskurcz i większe ryzyko wystąpienia zastoinowej niewydolności serca (CHF) (24%) niż starsze niemowlęta i dzieci. Chociaż niemowlęta mogą tolerować SVT przez ponad 24 godziny przed wystąpieniem objawów CHF [1], CHF występuje u znacznej liczby pacjentów (24-54%) zgłaszających się do lekarza. U niemowląt z CHF może dojść do zapaści sercowo-naczyniowej, co odpowiada za śmiertelność 1–4% niemowląt z SVT [2, 5, 6, 20].

Doraźne leczenie SVT u niemowląt jest przedmiotem dyskusji i często zależy od preferencji lekarza [9]. W 9-50% przypadków ostry epizod SVT kończy się samoistnie [1, 2, 6, 9, 10], a u 70-90% pacjentów manewry adenozynowe i/lub nerwu błędnego (np. przykładanie okładu z lodu na twarz) działa z rozsądnym skutkiem; jednak inne leki (np. amiodaron) może być również konieczne [1, 2, 8, 9]. Po zakończeniu ostrego epizodu lekarz i rodzina muszą podjąć decyzję, czy rozpocząć terapię przewlekłą.

NAWROTY SVT I TERAPIA PRZEWLEKŁA Przewlekłe leczenie SVT ma na celu zapobieganie nawrotom i ograniczenie objawów podczas nawrotów [8]. SVT może się powtarzać, ale nawroty nie są łatwe do przewidzenia [11]. Istnieje szeroki zakres – od 0% do 78% – zgłoszonych nawrotów SVT, nawet przy leczeniu zachowawczym [1, 2, 6, 19, 21]. Istnieje kilka badań z wiarygodnymi danymi (patrz Tabela 1 na końcu), ale niektóre doniesienia dotyczące predyktorów nawracających epizodów mogą zawierać dane, które nie mają zastosowania do wszystkich pacjentów i mogą obejmować badania inwazyjne [21-23]. Zmieniło się również podejście lekarzy do terapii przewlekłej. Podczas gdy w badaniu Garsona z 1981 roku leczenie przewlekłe rozpoczęto tylko w 72% przypadków, nasze badanie wykazało, że 98% respondentów rozpoczęłoby leczenie przewlekłe [12]. Prawdopodobnie odzwierciedla to cel, jakim jest minimalizacja zachorowalności i śmiertelności w opiece nad wszystkimi dziećmi z chorobami serca. W przeglądzie Garsona nawroty były częste (56%), a większość (75%) wystąpiła w ciągu 3 miesięcy od pierwszego wystąpienia SVT [6]. Perry i in. zaobserwowali, że u 60 pacjentów, którzy zgłosili się w wieku 2 miesięcy, SVT zniknęło w 93% w wieku 8 miesięcy, ale wielu miało nawroty w późniejszym życiu [19]. Tortoriello stwierdził, że u pacjentów bez preekscytacji ryzyko nawrotu było niskie (17%) [4].

Nasza wiedza na temat historii naturalnej niemowląt z SVT jest niepełna, zarówno pod względem potrzeby przewlekłego leczenia, jak i czasu jego trwania. Pomimo faktu, że ryzyko nawrotu nie jest znane (i może wynosić <50%), ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych, większość kardiologów dziecięcych opowiada się za przewlekłą terapią po wystąpieniu SVT u niemowlęcia. Wczesny przebieg kliniczny może być różny, ale większość pacjentów nie wymaga leczenia farmakologicznego poza pierwszymi miesiącami życia [7, 20]. Czas trwania terapii wahał się w badaniach, ale obecnie trwa od 6 do 12 miesięcy od zgłoszenia [6, 9] ze względu na niepewność przebiegu klinicznego [20, 24, 25]. Ryzyko nawrotu w pierwszym roku życia nie zostało ostatecznie określone.

LEKI Przewlekła terapia SVT zwykle obejmuje codzienne przyjmowanie leków antyarytmicznych (patrz Tabela 2 poniżej). Obecnie przy wyborze leków kieruje się retrospektywnymi przeglądami, a nie kontrolowanymi badaniami [3-6, 16, 17, 26]. Nasze badanie wykazało, że wśród szerokiej gamy leków stosowanych w leczeniu SVT u niemowląt najczęściej stosowane są digoksyna i propranolol [12].

Tabela 2. Leki powszechnie stosowane w przewlekłym leczeniu częstoskurczu nadkomorowego Digoksyna Propranolol Sotalol Amiodaron Flekainid Propafenon Werapamil Atenolol Nadolol Digoksyna jest inhibitorem pompy sodowo-potasowej o działaniu neurohumoralnym i przewodnictwie sercowym. Jego skuteczność jako leku przeciwarytmicznego przypisuje się właściwościom bezpośredniego blokowania węzła przedsionkowo-komorowego w połączeniu z aktywacją przywspółczulną (błędną), która spowalnia częstość zatok, zmniejsza prędkość przewodzenia i zwiększa refrakcję węzła przedsionkowo-komorowego. Przez dziesięciolecia uważano, że digoksyna jest lekiem preferowanym w zapobieganiu nawrotom SVT u niemowląt [1, 2] i pozostaje częstym wyborem [3, 4]. W retrospektywnym przeglądzie 26 przypadków SVT niemowląt, Pfammatter i Stockler stwierdzili, że 65% nie miało nawrotów podczas profilaktycznej terapii digoksyną [3]. Deal i wsp. podali, że 61% niemowląt było leczonych digoksyną, a 37% z tej grupy wymagało terapii dodatkowej lub skojarzonej, najczęściej propranololem [2].

Propranolol jest nieselektywnym blokerem receptorów beta-adrenergicznych, który w pewnym stopniu blokuje działanie sodu, ale przede wszystkim wywiera działanie przeciwarytmiczne poprzez antagonizm wpływu katecholamin na przewodnictwo w sercu. Ten antagonizm powoduje spowolnienie prędkości przewodzenia, zwiększoną refrakcję i zmniejszoną automatyczność, zwłaszcza w tkance węzła zatokowo-przedsionkowego i przedsionkowo-komorowego. Podaje się również, że propranolol jest skuteczny w SVT [17]. Przeglądy retrospektywne nie zawsze wykazały różnice w częstości nawrotów wśród niemowląt leczonych digoksyną w porównaniu z propranololem: niektórzy podają taką samą skuteczność w zapobieganiu nawrotom SVT [4, 5, 17], podczas gdy inni zgłaszają mniejszą częstość nawrotów po zastosowaniu propranololu [27-29].

Digoksyna i propranolol mają szeroki zakres zgłaszanych skuteczności w zapobieganiu nawrotom SVT [5, 17] i ani digoksyna, ani propranolol nie są w pełni skuteczne; niepowodzenia leczenia sięgają 26% [17] i często konieczne jest zastosowanie dodatkowych leków antyarytmicznych [4, 8, 16, 26, 30-36]. Digoksyna i propranolol są często określane jako „leki pierwszego rzutu”, tj. Leki, które będą początkowo stosowane w celu zapobiegania nawrotom SVT. W kilku badaniach opisano łączne stosowanie leków bez podania szczegółów (patrz Tabela 1). Istnieją ograniczone dane dotyczące profili działań niepożądanych digoksyny i propranololu [16, 37, 38]. Pomimo tego braku danych, digoksyna i propranolol są stosowane zamiast innych środków, których profile działań niepożądanych były przedmiotem większej analizy, być może ze względu na ich względną „nowość” [30-33, 35, 36, 39]. Oba są często stosowane w przewlekłej terapii SVT niemowląt, ale nigdy nie były porównywane w kontrolowanym badaniu.

DLACZEGO BADANIE JEST POTRZEBNE TERAZ Leczenie SVT u niemowląt jest utrudnione przez kilka czynników, w tym zmienny przebieg kliniczny, niemożność przewidzenia nawrotu oraz „nieznany” przebieg naturalny pod względem ustępowania podłoża arytmii. Stwarza to wyzwanie dla pracowników służby zdrowia i rodzin. Nasze wstępne badanie wykazało rozbieżność między elektrofizjologami dziecięcymi i kardiologami dziecięcymi w doborze leków do leczenia SVT niemowląt [12]. Nie jest jasne, dlaczego „eksperci” (elektrofizjolodzy) radzą sobie z SVT inaczej niż większość lekarzy zajmujących się niemowlętami z SVT. Co najważniejsze, te decyzje dotyczące leczenia są podejmowane bez wyraźnych dowodów na poparcie tych wyborów. Różnice w doborze leków mogą odzwierciedlać zaniepokojenie opisami przypadków szybkiego przewodzenia i arytmii przedsionkowych po zastosowaniu digoksyny w przebiegu zespołu Wolffa-Parkinsona-White'a [2, 9, 27, 40]. Być może elektrofizjolodzy nie wybierają digoksyny ze względu na doniesienia o dużej częstości nawrotów [10, 20, 26]; nie jest jasne, czy digoksyna stwarza ryzyko w pierwszym roku życia [17, 41]. Podaje się, że propranolol skutecznie zapobiega nawrotom i nadal jest zalecany do stosowania [2, 6, 16]. Ponadto interpretacja istniejącego zasobu wiedzy ma kilka ograniczeń. Na przykład, prawie wszystkie badania dotyczące SVT w dzieciństwie mają charakter retrospektywny, obejmują wiele lat i obejmują badania pacjentów z różnymi postaciami SVT, w tym z zespołem Wolffa-Parkinsona-White'a oraz z strukturalną chorobą serca. W wielu przypadkach niepowodzenia i sukcesy leczenia nie są konsekwentnie definiowane, a często stosuje się wiele schematów leczenia. Na zakończenie tych badań często wspomina się o potrzebie przeprowadzenia kontrolowanego badania klinicznego. Z kolei brak kontrolowanych wyników badań jest wymieniany jako kluczowe ograniczenie w interpretacji istniejących opublikowanych danych [8, 26].

Health Protection Branch of Health Canada oraz The Food and Drug Administration w Stanach Zjednoczonych uznają potrzebę kontrolowanych badań klinicznych u pacjentów pediatrycznych. Według naszej wiedzy ani digoksyna, ani propranolol nie zostały ocenione pod kątem stosowania u dzieci w kontrolowanym badaniu w kontekście SVT, jednak oba leki są często stosowane. Dlatego badanie to jest potrzebne, ponieważ digoksyna i propranolol są nadal stosowane jako najpowszechniejsza terapia w zapobieganiu nawrotom SVT. Trwa znacząca debata na temat ich skuteczności, z podziałem na ekspertów w tej dziedzinie i kardiologów ogólnych. Może to mieć duży wpływ na pacjentów, jeśli jeden lek jest lepszy od drugiego lub ma więcej działań niepożądanych (np. Przyjęcia szpitalne). Wyniki tego badania mają znaczący potencjał bezpośredniego wpływu na zdrowie niemowląt i zapewnianie opieki w Kanadzie i na świecie. Świadczy o tym duża liczba elektrofizjologów popierających badanie.