Multicenter undersøgelse af antiarytmiske lægemidler til behandling af spædbørn med supraventrikulær takykardi

Formålet med den foreslåede forskning er at udføre en randomiseret dobbeltblind, multicenterundersøgelse af to antiarytmiske lægemidler, digoxin og propranolol, for at vurdere, om en af ​​disse lægemidler er mere effektiv til at reducere risikoen for tilbagevendende supraventrikulær takykardi (SVT) hos spædbørn .

SVT er den mest almindelige vedvarende arytmi i spædbarnsalderen, der forekommer hos 1 ud af 250-1000 børn, og er en alvorlig sundhedsbelastning i Canada og internationalt [1, 5-8]. SVT er et almindeligt klinisk problem, som mange sundhedsudbydere står over for, herunder almindelige børnelæger, skadestuelæger, sygeplejersker, kardiologer og intensivlæger. SVT bærer betydelig sygelighed og dødelighed, og patienter modtager typisk langvarig medicinsk behandling. Ubehandlet kan et spædbarn kun tolerere SVT i en kort periode, før hjertesvigt og shock (eller endda død) indtræder. Styringen af ​​SVT er i øjeblikket under debat og ser ofte ud til at afhænge af lægens præference [9]. Mens spontan afbrydelse af den akutte episode kan forekomme [1, 2, 6, 9, 10], kræver mange spædbørn medicinsk intervention for at afslutte episoden. Vagale manøvrer og adenosin har rimelig succes med at afslutte en akut SVT-episode, men anden medicin kan også være påkrævet. Når den akutte episode er behandlet, skal lægen/lægerne træffe en beslutning om, hvorvidt der skal startes vedligeholdelsesbehandling (kronisk) eller ej.

På nuværende tidspunkt er der ingen klinisk konsensus for håndtering af SVT i spædbarnsalderen. Begrundelsen for kronisk terapi i SVT er at forebygge tilbagefald og at begrænse symptomer under gentagelser. Alligevel er SVT-gentagelser ikke let forudsigelige [11]. Mange lægemidler er tilgængelige til behandling af SVT; disse medikamenter har dog forbundet risici, og der er psykosociale implikationer for familier. Til dato er de fleste medicin, der anvendes til behandling af SVT hos spædbørn, ikke blevet evalueret i kontrollerede undersøgelser af spædbørn. På nuværende tidspunkt skal læger således træffe beslutninger om påbegyndelse og varighed af kronisk terapi og valg af medicin i mangel af evidens fra kontrollerede kliniske forsøg. En prospektiv, randomiseret klinisk undersøgelse er afgørende for at give evidens til at vejlede terapi af spædbørn SVT.

Som en foreløbig undersøgelse for at informere det foreslåede forsøg, udførte vi en undersøgelse af alle pædiatriske kardiologer i Nordamerika [12]. I denne undersøgelse præsenterede vi hypotetiske tilfælde af spædbørn med SVT og spurgte om akut og kronisk behandling. Flere punkter er klare:

• 11 forskellige lægemidler blev valgt til behandling af spædbørn SVT;
• der var en uoverensstemmelse blandt respondenterne med hensyn til medicinvalg, baseret på om respondenten havde yderligere elektrofysiologisk uddannelse eller ej; og
• flere læger valgte digoxin hos spædbørn, der har Wolff-Parkinson-White syndrom; dette medicinvalg kan have skadelige virkninger hos disse spædbørn.

Vores undersøgelse identificerede, at blandt den brede vifte af medicin, der bruges til at håndtere spædbørns SVT, er de to mest almindeligt anvendte digoxin og propranolol. Digoxin og propranolol er begge veletablerede, meget anvendte lægemidler til både spædbørn og voksne. 85 procent af respondenterne i undersøgelsen rapporterede, at de brugte den ene eller begge til at håndtere SVT hos spædbørn, men rationaliserede ikke deres valg eller afgjorde, om den ene eller den anden er bedre til at reducere risikoen for gentagelse af SVT, eller om den ene er forbundet med færre bivirkninger. Desuden var pædiatriske kardiologer og elektrofysiologer forskellige i medicinvalg.

For at give evidens for at forbedre den kliniske beslutningstagning og spædbørns sundhed foreslår vi at udføre en prospektiv, randomiseret dobbeltblind multicenterundersøgelse af digoxin og propranolol til behandling af spædbørns SVT.

De specifikke mål med det foreslåede forsøg er at afgøre, om disse lægemidler adskiller sig i:

1. Forekomst af tilbagevendende SVT hos spædbørn efter 6 måneders behandling med propranolol eller digoxin;
2. Tid til første tilbagefald af SVT hos spædbørn behandlet med propranolol eller digoxin;
3. Forekomst af uønskede resultater hos spædbørn behandlet med propranolol eller digoxin. BAGGRUND SUPRAVENTRIKULÆR TAKYKARDI Hos spædbørn og børn skyldes SVT primært en accessorisk forbindelse mellem atrium og ventrikel [5, 8-10, 13]. Dette tilvejebringer substratet for et reentrant kredsløb, der anvender det normale ledningssystem og tilbehørsvejen, hvilket resulterer i en atrioventrikulær reciprokerende takykardi (AVRT). Et lignende reentrant kredsløb kan eksistere i den atrioventrikulære node, hvilket resulterer i en atrioventrikulær nodal reentrant takykardi (AVNRT); dette er dog meget mindre almindeligt hos spædbørn [5, 13, 14]. Både AVRT og AVNRT resulterer i en meget hurtig puls med tilhørende fald i diastolisk fyldningstid og hjertevolumen. Differentieringen af ​​disse to mekanismer er ikke altid let foretaget på overfladeelektrokardiogrammet (EKG) [8, 15], og i øjeblikket anvendes de samme terapier for begge tilstande [16].

De fleste tilfælde (61-73%) af spædbørns SVT forekommer i alderen 4 måneder [9, 17, 18], og næsten alle forekommer før 12 måneders alderen [1, 2, 5, 6, 9, 13, 17-19 ]. I 1981, Garson et al. rapporterede data fra en af ​​de største retrospektive serier, omfattende 217 SVT-henvisninger over 25 år [6]. Spædbørn, der præsenterede sig med SVT før 4 måneders alderen, havde hurtigere takykardifrekvenser og en større risiko for at vise sig med kongestiv hjertesvigt (CHF) (24 %) end ældre spædbørn eller børn havde. Selvom spædbørn kan tolerere SVT i >24 timer, før tegn på CHF opstår [1], ses CHF hos et betydeligt antal patienter (24-54%), når de kommer til lægehjælp. Spædbørn med CHF kan udvikle sig til kardiovaskulær kollaps, hvilket tegner sig for dødeligheden på 1-4 % hos spædbørn med SVT [2, 5, 6, 20].

Den akutte behandling af spædbørns SVT er omdiskuteret og afhænger ofte af lægens præference [9]. I 9-50 % af tilfældene slutter den akutte SVT-episode spontant [1, 2, 6, 9, 10] og hos 70-90 % af patienterne, adenosin og/eller vagale manøvrer (f.eks. påføring af ispose i ansigtet) arbejde med rimelig succes; dog andre medikamenter (f.eks. amiodaron) kan også være påkrævet [1, 2, 8, 9]. Når den akutte episode er overstået, skal lægen og familien træffe en beslutning om, hvorvidt der skal startes kronisk terapi eller ej.

SVT RECURRENCE & KRONISK BEHANDLING Begrundelsen for kronisk terapi i SVT er at forebygge recidiv og at begrænse symptomer under recidiv [8]. SVT kan være gentagne, men gentagelserne er ikke let forudsigelige [11]. Der er et bredt spektrum - fra 0 % til 78 % - af rapporterede gentagelser af SVT, selv med medicinsk behandling [1, 2, 6, 19, 21]. Der er adskillige undersøgelser med pålidelige data (se tabel 1 til sidst), men nogle rapporter om prædiktorer for tilbagevendende episoder kan indeholde data, der ikke er anvendelige for alle patienter og kan involvere invasive undersøgelser [21-23]. Lægens holdning til kronisk terapi har også ændret sig. Mens der i Garsons undersøgelse fra 1981 kun blev startet kronisk medicin i 72% af tilfældene, viste vores undersøgelse, at 98% af de adspurgte ville påbegynde kronisk behandling [12]. Dette afspejler sandsynligvis målet om at minimere sygelighed og dødelighed i plejen af ​​alle børn med hjertesygdomme. I Garsons gennemgang var tilbagefald almindelige (56 %) og de fleste (75 %) forekom inden for 3 måneder efter den første SVT-præsentation [6]. Perry et al. observerede, at hos 60 patienter, der præsenterede sig efter 2 måneders alderen, var SVT forsvundet hos 93 % ved 8 måneders alderen, men mange havde recidiv senere i livet [19]. Tortoriello fandt, at patienter uden præ-excitation havde en lav (17%) risiko for tilbagefald [4].

Vores viden om naturhistorien for spædbørn med SVT er ufuldstændig, både hvad angår behovet for kronisk terapi og varigheden. På trods af at risikoen for tilbagefald ikke er kendt (og kan være <50%), på grund af potentialet for alvorlige uønskede resultater, anbefaler de fleste pædiatriske kardiologer kronisk terapi efter et spædbarn præsenterer sig med SVT. Det tidlige kliniske forløb kan variere, men de fleste patienter har ikke behov for medicinsk behandling ud over de første par måneder af livet [7, 20]. Behandlingens varighed har varieret over undersøgelserne, men varer i øjeblikket 6 til 12 måneder efter præsentation [6, 9] på grund af usikkerheden i det kliniske forløb [20, 24, 25]. Risikoen for tilbagefald i det første leveår er ikke endeligt fastlagt.

MEDICINERNE Kronisk behandling af SVT indebærer normalt daglig antiarytmisk medicin (se tabel 2 nedenfor). I øjeblikket styres valg af medicin af retrospektive anmeldelser snarere end af kontrollerede forsøg [3-6, 16, 17, 26]. Vores undersøgelse identificerede, at blandt den brede vifte af medicin, der bruges til at håndtere spædbørns SVT, er de mest almindeligt anvendte digoxin og propranolol [12].

Tabel 2. Almindeligt anvendte lægemidler til kronisk behandling af supraventrikulær takykardi Digoxin Propranolol Sotalol Amiodaron Flecainid Propafenon Verapamil Atenolol Nadolol Digoxin er en natrium-kalium-udvekslingspumpehæmmer, der har neuro-humorale virkninger og virkninger på hjerteledning. Dets effektivitet som et antiarytmisk lægemiddel tilskrives direkte atrioventrikulære nodalblokerende egenskaber kombineret med parasympatisk (vagal) aktivering, som sænker sinushastigheden, reducerer ledningshastigheden og øger atrioventrikulær nodal refraktæritet. I årtier er digoxin blevet rapporteret at være den foretrukne medicin til at forhindre gentagelse af SVT hos spædbørn [1, 2], og det er fortsat et almindeligt valg [3, 4]. I en retrospektiv gennemgang af 26 tilfælde af SVT hos spædbørn fandt Pfammatter & Stockler, at 65 % ikke havde nogen gentagelser under profylaktisk digoxinbehandling [3]. Deal et al rapporterede, at 61% af spædbørn blev behandlet med digoxin, og at 37% af denne gruppe krævede yderligere eller kombinationsbehandling, oftest med propranolol [2].

Propranolol er en ikke-selektiv beta-adrenerg blokker, som har en vis natriumblokade, men som primært udøver sine antiarytmiske virkninger gennem antagonisme af katekolamin-medierede virkninger på hjerteledning. Denne antagonisme resulterer i nedsat ledningshastighed, øget refraktæritet og reduceret automatik, især i sinoatrialt og atrioventrikulært knudevæv. Propranolol er også rapporteret at være effektivt i SVT [17]. Retrospektive anmeldelser har ikke altid fundet forskelle i recidivhyppigheden blandt spædbørn behandlet med digoxin versus propranolol: nogle rapporterer lige stor effektivitet til at forebygge tilbagevendende SVT [4, 5, 17], mens andre rapporterer et lavere recidiv med propranolol [27-29].

Digoxin og propranolol har en lang række rapporterede virkninger til at forhindre gentagelse af SVT [5, 17], og hverken digoxin eller propranolol er fuldt ud effektive; behandlingssvigt kan nå op på 26 % [17], og der er ofte behov for yderligere antiarytmika [4, 8, 16, 26, 30-36]. Digoxin og propranolol omtales ofte som "first-line agents", det vil sige den medicin, der startes indledningsvis for at forhindre gentagelser af SVT. Adskillige undersøgelser har rapporteret om brug af medicin i kombination uden at specificere detaljer (se tabel 1). Der er begrænsede data om bivirkningsprofiler for digoxin og propranolol [16, 37, 38]. På trods af denne mangel på data bruges digoxin og propranolol frem for andre midler, hvis bivirkningsprofiler har været genstand for større undersøgelser, måske på grund af deres relative "nyhed" [30-33, 35, 36, 39]. Begge bruges ofte til kronisk terapi af spædbørn SVT, men de er aldrig blevet sammenlignet i et kontrolleret forsøg.

HVORFOR ER FORSØGET NØDVENDIG NU Håndtering af spædbørns SVT er forvirret af flere faktorer, herunder det variable kliniske forløb, manglende evne til at forudsige tilbagefald og den 'ukendte' naturhistorie med hensyn til opløsning af arytmisubstrat. Dette skaber en udfordring for læger og familier. Vores foreløbige undersøgelse viste en uoverensstemmelse mellem pædiatriske elektrofysiologer og pædiatriske kardiologer i deres valg af medicin til behandling af spædbarn SVT [12]. Det er ikke klart, hvorfor 'eksperterne' (elektrofysiologerne) håndterer SVT anderledes end de fleste læger, der ser spædbørn med SVT. Vigtigst er det, at disse behandlingsbeslutninger bliver truffet uden klare beviser, der understøtter disse valg. Forskellene i medicinvalg kan afspejle bekymring over case-rapporter om hurtig overledning og atrielle arytmier med digoxinbrug i forbindelse med Wolff-Parkinson-White syndrom [2, 9, 27, 40]. Det kan være, at elektrofysiologer ikke vælger digoxin på grund af rapporter om høje recidivrater [10, 20, 26]; det er ikke klart, om digoxin udgør en risiko i det første leveår [17, 41]. Propranolol er rapporteret at være effektivt til at forhindre gentagelser og anbefales fortsat til brug [2, 6, 16]. Ydermere har fortolkningen af ​​den eksisterende vidensmasse flere begrænsninger. For eksempel er næsten alle undersøgelser af SVT i barndommen retrospektive i karakter, der strækker sig over mange år, og omfatter undersøgelser af patienter med forskellige former for SVT, herunder dem med Wolff-Parkinson-White syndrom og dem med strukturel hjertesygdom. I mange tilfælde defineres behandlingsfejl og -succeser ikke konsekvent, og flere medicinregimer er almindelige. Ved afslutningen af ​​disse undersøgelser henvises der ofte til behovet for et kontrolleret klinisk forsøg. Manglen på kontrollerede forsøgsresultater er til gengæld nævnt som en central begrænsning for fortolkning af eksisterende publicerede data [8, 26].

Health Protection Branch of Health Canada og Food and Drug Administration i USA anerkender begge behovet for kontrollerede kliniske forsøg med pædiatriske patienter. Så vidt vi ved, er hverken digoxin eller propranolol blevet evalueret til pædiatrisk brug i et kontrolleret forsøg i forbindelse med SVT, men begge medikamenter bruges ofte. Derfor er denne undersøgelse nødvendig, fordi digoxin og propranolol fortsat anvendes som den mest almindelige terapi til forebyggelse af tilbagevendende SVT. Der er en betydelig debat om deres effektivitet, med en opdeling mellem eksperter på området og generelle kardiologer. Der kan være en stor indvirkning på patienter, hvis den ene medicin er bedre end den anden eller har flere uønskede resultater (f. hospitalsindlæggelser). Resultaterne af dette forsøg har et betydeligt potentiale for direkte indvirkning på spædbørns sundhed og levering af pleje i Canada og globalt. Dette fremgår af det store antal elektrofysiologer, der støtter forsøget.