Multicenter studie van anti-aritmische medicatie voor de behandeling van zuigelingen met supraventriculaire tachycardie

Het doel van het voorgestelde onderzoek is het uitvoeren van een gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter studie van twee antiaritmica, digoxine en propranolol, om te evalueren of een van deze medicijnen effectiever is in het verminderen van het risico op recidiverende supraventriculaire tachycardie (SVT) bij zuigelingen. .

SVT is de meest voorkomende aanhoudende aritmie in de kindertijd, komt voor bij 1 op de 250-1000 kinderen en vormt een ernstige gezondheidsbelasting in Canada en internationaal [1, 5-8]. SVT is een veelvoorkomend klinisch probleem waarmee veel zorgverleners worden geconfronteerd, waaronder algemene kinderartsen, artsen op de spoedeisende hulp, verpleegkundigen, cardiologen en intensive care-artsen. SVT brengt aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit met zich mee, en patiënten krijgen doorgaans langdurige medische therapie. Onbehandeld kan een baby SVT slechts gedurende een korte periode verdragen voordat hartfalen en shock (of zelfs de dood) het gevolg zijn. Het beheer van SVT staat momenteel ter discussie en lijkt vaak af te hangen van de voorkeur van de arts [9]. Hoewel spontane beëindiging van de acute episode kan optreden [1, 2, 6, 9, 10], hebben veel baby's medische tussenkomst nodig om de episode te beëindigen. Vagale manoeuvres en adenosine hebben redelijk succes bij het beëindigen van een acute SVT-episode, maar er kunnen ook andere medicijnen nodig zijn. Zodra de acute episode is behandeld, moet(en) de arts(en) een beslissing nemen om al dan niet met (chronische) onderhoudsbehandeling te beginnen.

Op dit moment is er geen klinische consensus over de behandeling van SVT in de kindertijd. De grondgedachte voor chronische therapie bij SVT is het voorkomen van recidieven en het beperken van symptomen tijdens recidieven. Toch zijn SVT-recidieven niet gemakkelijk voorspelbaar [11]. Er zijn veel medicijnen beschikbaar om SVT te behandelen; aan deze medicijnen zijn echter risico's verbonden en er zijn psychosociale gevolgen voor gezinnen. Tot op heden zijn de meeste medicijnen die worden gebruikt om SVT bij zuigelingen te behandelen, niet geëvalueerd in gecontroleerde onderzoeken bij zuigelingen. Op dit moment moeten artsen dus beslissingen nemen over het starten en de duur van chronische therapie en de keuze van medicatie bij gebrek aan bewijs uit gecontroleerde klinische onderzoeken. Een prospectieve, gerandomiseerde klinische studie is cruciaal om bewijs te leveren om de behandeling van SVT bij zuigelingen te begeleiden.

Als voorbereidend onderzoek ter ondersteuning van het voorgestelde onderzoek hebben we een onderzoek uitgevoerd onder alle kindercardiologen in Noord-Amerika [12]. In dit onderzoek presenteerden we hypothetische gevallen van baby's met SVT en vroegen we naar acute en chronische behandeling. Een aantal punten zijn duidelijk:

• Er werden 11 verschillende medicijnen gekozen voor de behandeling van SVT bij zuigelingen;
• er was een discrepantie tussen respondenten met betrekking tot medicatiekeuzes, gebaseerd op het feit of de respondent al dan niet een aanvullende elektrofysiologische opleiding had gevolgd; en
• verschillende artsen selecteerden digoxine bij zuigelingen met het Wolff-Parkinson-White-syndroom; deze medicatiekeuze kan bij deze baby's schadelijke effecten hebben.

Uit ons onderzoek bleek dat van het brede scala aan medicijnen die worden gebruikt om SVT bij kinderen te behandelen, de twee meest gebruikte medicijnen digoxine en propranolol zijn. Digoxine en propranolol zijn beide gevestigde, veelgebruikte medicijnen bij zowel baby's als volwassenen. Vijfentachtig procent van de respondenten gaf aan een of beide te gebruiken om SVT bij zuigelingen te behandelen, maar rationaliseerde hun keuze niet en stelde evenmin vast of de ene of de andere beter is om het risico op herhaling van SVT te verminderen of dat een ervan geassocieerd is met minder bijwerkingen. Verder verschilden kindercardiologen en elektrofysiologen in medicatiekeuze.

Om bewijs te leveren om de klinische besluitvorming en de gezondheid van baby's te verbeteren, stellen we daarom voor om een ​​prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, multicenter studie uit te voeren van digoxine en propranolol voor de behandeling van SVT bij baby's.

De specifieke doelstellingen van de voorgestelde proef zijn om te bepalen of deze medicijnen verschillen in de:

1. Incidentie van recidiverende SVT bij zuigelingen na 6 maanden behandeling met propranolol of digoxine;
2. Tijd tot het eerste recidief van SVT bij zuigelingen die werden behandeld met propranolol of digoxine;
3. Incidentie van bijwerkingen bij zuigelingen die werden behandeld met propranolol of digoxine. ACHTERGROND SUPRAVENTRICULAIRE TACHYCARDIE Bij zuigelingen en kinderen is SVT voornamelijk het gevolg van een accessoire verbinding tussen het atrium en het ventrikel [5, 8-10, 13]. Dit vormt het substraat voor een inspringend circuit dat gebruikmaakt van het normale geleidingssysteem en de hulproute, wat resulteert in een atrioventriculaire reciprocerende tachycardie (AVRT). Een soortgelijk terugkerend circuit kan bestaan ​​binnen de atrioventriculaire knoop, resulterend in een atrioventriculaire terugkerende tachycardie (AVNRT); dit komt echter veel minder vaak voor bij zuigelingen [5, 13, 14]. Zowel AVRT als AVNRT resulteren in een zeer snelle hartslag met een daarmee gepaard gaande afname van de diastolische vultijd en het hartminuutvolume. De differentiatie van deze twee mechanismen is niet altijd gemakkelijk te maken op het oppervlakte-elektrocardiogram (ECG) [8, 15], en momenteel worden dezelfde therapieën toegepast voor beide aandoeningen [16].

De meeste gevallen (61-73%) van SVT bij zuigelingen komen voor op de leeftijd van 4 maanden [9, 17, 18], en bijna allemaal vóór de leeftijd van 12 maanden [1, 2, 5, 6, 9, 13, 17-19 ]. In 1981 hebben Garson et al. gerapporteerde gegevens van een van de grootste retrospectieve series, met 217 SVT-verwijzingen gedurende 25 jaar [6]. Baby's die zich vóór de leeftijd van 4 maanden met SVT presenteerden, hadden snellere tachycardiepercentages en een groter risico op congestief hartfalen (CHF) (24%) dan oudere baby's of kinderen. Hoewel baby's SVT langer dan 24 uur kunnen verdragen voordat er tekenen van CHF optreden [1], wordt CHF gezien bij een aanzienlijk aantal patiënten (24-54%) wanneer ze onder medische behandeling komen. Zuigelingen met CHF kunnen overgaan tot cardiovasculaire collaps, wat verantwoordelijk is voor de mortaliteit van 1-4% bij zuigelingen met SVT [2, 5, 6, 20].

De acute behandeling van SVT bij zuigelingen wordt besproken en hangt vaak af van de voorkeur van de arts [9]. In 9-50% van de gevallen eindigt de acute SVT-episode spontaan [1, 2, 6, 9, 10] en bij 70-90% van de patiënten worden adenosine- en/of vagale manoeuvres (bijv. ijspak op het gezicht aanbrengen) werk met redelijk succes; andere medicijnen (bijv. amiodaron) kan ook nodig zijn [1, 2, 8, 9]. Zodra de acute episode voorbij is, moeten de arts en het gezin een beslissing nemen over het al dan niet starten van chronische therapie.

SVT-RECURRENTIE & CHRONISCHE THERAPIE De grondgedachte voor chronische therapie bij SVT is het voorkomen van recidieven en het beperken van symptomen tijdens recidieven [8]. SVT kan repetitief zijn, maar de recidieven zijn niet gemakkelijk te voorspellen [11]. Er is een breed bereik - van 0% tot 78% - van de gerapporteerde recidieven van SVT, zelfs met medische behandeling [1, 2, 6, 19, 21]. Er zijn verschillende onderzoeken met betrouwbare gegevens (zie Tabel 1 aan het einde), maar sommige rapporten over de voorspellers van recidiverende episodes kunnen gegevens bevatten die niet van toepassing zijn op alle patiënten en kunnen invasieve onderzoeken betreffen [21-23]. Ook de houding van de arts tegenover chronische therapie is veranderd. Terwijl in het onderzoek van Garson uit 1981 slechts in 72% van de gevallen met chronische medicatie werd begonnen, gaf ons onderzoek aan dat 98% van de respondenten chronische therapie zou starten [12]. Dit weerspiegelt waarschijnlijk het doel om morbiditeit en mortaliteit bij de zorg voor alle kinderen met een hartaandoening tot een minimum te beperken. In de review van Garson kwamen recidieven vaak voor (56%) en de meeste (75%) traden op binnen 3 maanden na de eerste SVT-presentatie [6]. Perry et al. merkte op dat bij 60 patiënten die zich presenteerden op de leeftijd van 2 maanden, SVT bij 93% was verdwenen op de leeftijd van 8 maanden, maar velen hadden recidieven later in het leven [19]. Tortoriello ontdekte dat patiënten zonder pre-excitatie een laag (17%) risico op recidief hadden [4].

Onze kennis van de natuurlijke geschiedenis van baby's met SVT is onvolledig, zowel wat betreft de behoefte aan chronische therapie als de duur. Ondanks het feit dat het risico op recidief niet bekend is (en <50%) kan zijn, pleiten de meeste kindercardiologen vanwege de mogelijkheid van ernstige nadelige gevolgen voor chronische therapie nadat een baby SVT heeft gekregen. Het vroege klinische beloop kan variabel zijn, maar de meeste patiënten hebben na de eerste levensmaanden geen medische behandeling nodig [7, 20]. De duur van de therapie varieerde tijdens de onderzoeken, maar duurt momenteel 6 tot 12 maanden na presentatie [6, 9] vanwege de onzekerheden van het klinische beloop [20, 24, 25]. De kans op recidief in het eerste levensjaar is niet definitief vastgesteld.

DE MEDICIJNEN Chronische therapie voor SVT omvat meestal dagelijkse antiaritmica (zie tabel 2 hieronder). Momenteel wordt de medicatiekeuze geleid door retrospectieve beoordelingen, in plaats van door gecontroleerde onderzoeken [3-6, 16, 17, 26]. Uit ons onderzoek bleek dat van het brede scala aan medicijnen die worden gebruikt om SVT bij zuigelingen te behandelen, digoxine en propranolol de meest gebruikte zijn [12].

Tabel 2. Veelgebruikte medicijnen voor de chronische behandeling van supraventriculaire tachycardie Digoxine Propranolol Sotalol Amiodaron Flecaïnide Propafenon Verapamil Atenolol Nadolol Digoxine is een natrium-kaliumuitwisselingspompremmer met neuro-humorale effecten en effecten op de hartgeleiding. De werkzaamheid ervan als antiaritmicum wordt toegeschreven aan directe atrioventriculaire knoopblokkerende eigenschappen, gecombineerd met parasympathische (vagale) activering, die de sinussnelheid vertraagt, de geleidingssnelheid verlaagt en de atrioventriculaire knooprefractairheid verhoogt. Decennialang is gemeld dat digoxine de voorkeursmedicatie is om herhaling van SVT bij zuigelingen te voorkomen [1, 2], en het blijft een veelgebruikte keuze [3, 4]. In een retrospectief overzicht van 26 gevallen van SVT bij zuigelingen ontdekten Pfammatter & Stockler dat 65% geen recidieven had bij profylactische digoxinetherapie [3]. Deal et al rapporteerden dat 61% van de zuigelingen werd behandeld met digoxine en dat 37% van deze groep aanvullende of combinatietherapie nodig had, meestal met propranolol [2].

Propranolol is een niet-selectieve bèta-adrenerge blokker die enige natriumblokkade heeft, maar zijn anti-aritmische effecten voornamelijk uitoefent door antagonisme van door catecholamine gemedieerde effecten op de hartgeleiding. Dit antagonisme resulteert in een vertraagde geleidingssnelheid, verhoogde ongevoeligheid en verminderde automatisering, vooral in sinoatriaal en atrioventriculair knoopweefsel. Propranolol is naar verluidt ook effectief bij SVT [17]. Retrospectieve beoordelingen hebben niet altijd verschillen gevonden in recidiefpercentages tussen baby's die werden behandeld met digoxine versus propranolol: sommige melden een gelijke werkzaamheid bij het voorkomen van terugkerende SVT [4, 5, 17], terwijl andere een lager recidief rapporteren met propranolol [27-29].

Digoxine en propranolol hebben een breed scala aan gerapporteerde werkzaamheid voor het voorkomen van herhaling van SVT [5, 17] en noch digoxine noch propranolol is volledig effectief; het aantal mislukte behandelingen kan oplopen tot 26% [17] en aanvullende anti-aritmica zijn vaak nodig [4, 8, 16, 26, 30-36]. Digoxine en propranolol worden vaak "eerstelijnsmiddelen" genoemd, d.w.z. de medicijnen die in eerste instantie worden gestart om herhaling van SVT te voorkomen. Verschillende studies hebben gerapporteerd over het gebruik van medicijnen in combinatie zonder details te specificeren (zie tabel 1). Er zijn beperkte gegevens over bijwerkingenprofielen van digoxine en propranolol [16, 37, 38]. Ondanks dit gebrek aan gegevens, worden digoxine en propranolol gebruikt in plaats van andere middelen waarvan de bijwerkingenprofielen meer onder de loep zijn genomen, misschien vanwege hun relatieve "nieuwheid" [30-33, 35, 36, 39]. Beide worden vaak gebruikt voor chronische therapie van SVT bij zuigelingen, maar ze zijn nooit vergeleken in een gecontroleerd onderzoek.

WAAROM DE PROEF NU NODIG IS De behandeling van SVT bij zuigelingen wordt verstoord door verschillende factoren, waaronder het variabele klinische beloop, het onvermogen om herhaling te voorspellen en de 'onbekende' natuurlijke geschiedenis in termen van het oplossen van aritmiesubstraat. Dit vormt een uitdaging voor zorgverleners en gezinnen. Ons voorlopige onderzoek toonde een discrepantie aan tussen pediatrische elektrofysiologen en pediatrische cardiologen in hun medicatiekeuze voor de behandeling van SVT bij zuigelingen [12]. Het is niet duidelijk waarom de 'experts' (de elektrofysiologen) SVT anders behandelen dan de meerderheid van de artsen die baby's met SVT zien. Het belangrijkste is dat deze behandelbeslissingen worden genomen zonder duidelijk bewijs om deze keuzes te ondersteunen. De verschillen in medicatiekeuze kunnen een weerspiegeling zijn van bezorgdheid over casusrapporten van snelle geleiding en atriale aritmieën bij gebruik van digoxine in de setting van Wolff-Parkinson-White-syndroom [2, 9, 27, 40]. Het kan zijn dat elektrofysiologen niet kiezen voor digoxine vanwege meldingen van hoge recidiefpercentages [10, 20, 26]; het is niet duidelijk of digoxine een risico vormt in het eerste levensjaar [17, 41]. Propranolol is naar verluidt effectief in het voorkomen van recidieven en wordt nog steeds aanbevolen voor gebruik [2, 6, 16]. Bovendien levert de interpretatie van de bestaande hoeveelheid kennis verschillende beperkingen op. Bijna alle onderzoeken naar SVT in de kindertijd zijn bijvoorbeeld retrospectief van aard en bestrijken vele jaren, en omvatten onderzoeken van patiënten met verschillende vormen van SVT, waaronder patiënten met het Wolff-Parkinson-White-syndroom en patiënten met structurele hartaandoeningen. In veel gevallen worden mislukkingen en successen van behandelingen niet consistent gedefinieerd en zijn meerdere medicatieregimes gebruikelijk. Aan het einde van deze onderzoeken wordt vaak verwezen naar de noodzaak van een gecontroleerd klinisch onderzoek. Het ontbreken van gecontroleerde onderzoeksresultaten wordt op zijn beurt genoemd als een belangrijke beperking voor het interpreteren van bestaande gepubliceerde gegevens [8, 26].

De Health Protection Branch van Health Canada en de Food and Drug Administration van de Verenigde Staten erkennen beide de noodzaak van gecontroleerde klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten. Voor zover wij weten, is digoxine noch propranolol geëvalueerd voor pediatrisch gebruik in een gecontroleerde studie in de context van SVT, maar beide medicijnen worden vaak gebruikt. Daarom is deze studie nodig omdat digoxine en propranolol nog steeds worden gebruikt als de meest gebruikelijke therapie voor de preventie van recidiverende SVT. Er is een aanzienlijk debat over hun effectiviteit, met een scheiding tussen experts in het veld en algemene cardiologen. Er kan een grote impact zijn op patiënten als het ene medicijn beter is dan het andere of meer nadelige gevolgen heeft (bijv. ziekenhuisopnames). De resultaten van dit onderzoek hebben een aanzienlijk potentieel voor directe impact op de gezondheid van baby's en de zorgverlening in Canada en wereldwijd. Dit blijkt uit het grote aantal elektrofysiologen dat de proef onderschrijft.