Studio multicentrico sui farmaci antiaritmici per il trattamento dei neonati con tachicardia sopraventricolare

Lo scopo della ricerca proposta è condurre uno studio multicentrico randomizzato in doppio cieco su due farmaci antiaritmici, digossina e propranololo, per valutare se uno di questi farmaci è più efficace nel ridurre il rischio di tachicardia sopraventricolare ricorrente (SVT) nei neonati .

La TVS è l'aritmia sostenuta più comune dell'infanzia, si verifica in 1 bambino su 250-1000 ed è un grave onere sanitario in Canada ea livello internazionale [1, 5-8]. SVT è un problema clinico comune che deve affrontare molti operatori sanitari, inclusi pediatri generici, medici di pronto soccorso, infermieri, cardiologi e medici di terapia intensiva. SVT comporta una significativa morbilità e mortalità e i pazienti in genere ricevono una terapia medica a lungo termine. Se non trattato, un bambino può tollerare SVT solo per un breve periodo prima che ne consegua insufficienza cardiaca e shock (o addirittura morte). La gestione della SVT è attualmente oggetto di dibattito e spesso sembra dipendere dalle preferenze del medico [9]. Mentre può verificarsi una risoluzione spontanea dell'episodio acuto [1, 2, 6, 9, 10], molti bambini richiedono un intervento medico per terminare l'episodio. Le manovre vagali e l'adenosina hanno un discreto successo nel terminare un episodio acuto di SVT, ma possono essere necessari anche altri farmaci. Una volta trattato l'episodio acuto, il medico deve decidere se iniziare o meno la terapia di mantenimento (cronica).

Al momento, non vi è consenso clinico per la gestione della SVT nell'infanzia. Il razionale per la terapia cronica nella SVT è prevenire le recidive e limitare i sintomi durante le recidive. Tuttavia, le recidive di SVT non sono facilmente prevedibili [11]. Sono disponibili molti farmaci per il trattamento di SVT; tuttavia, questi farmaci hanno rischi associati e ci sono implicazioni psicosociali per le famiglie. Ad oggi, la maggior parte dei farmaci usati per trattare la SVT infantile non sono stati valutati in studi controllati sui bambini. Pertanto, al momento, i medici devono prendere decisioni sull'inizio e la durata della terapia cronica e sulla scelta del farmaco in assenza di prove da studi clinici controllati. Uno studio clinico prospettico randomizzato è fondamentale per fornire prove per guidare la terapia della SVT infantile.

Come studio preliminare per informare lo studio proposto, abbiamo condotto un'indagine su tutti i cardiologi pediatrici del Nord America [12]. In questa indagine, abbiamo presentato casi ipotetici di neonati con SVT e abbiamo chiesto informazioni sulla gestione acuta e cronica. Diversi punti sono chiari:

• Sono stati scelti 11 diversi farmaci per la gestione della SVT infantile;
• c'era una discrepanza tra gli intervistati rispetto alle scelte terapeutiche, in base al fatto che l'intervistato avesse o meno una formazione aggiuntiva in elettrofisiologia; e
• diversi medici hanno selezionato la digossina nei neonati affetti dalla sindrome di Wolff-Parkinson-White; questa scelta di farmaci può avere effetti deleteri in questi bambini.

La nostra indagine ha identificato che, tra l'ampia gamma di farmaci usati per gestire la SVT infantile, i due più comunemente usati sono la digossina e il propranololo. La digossina e il propranololo sono entrambi farmaci ben consolidati e ampiamente utilizzati sia nei neonati che negli adulti. L'85% degli intervistati ha riferito di utilizzare uno o entrambi per gestire la SVT infantile, ma non ha razionalizzato la propria scelta né ha determinato se l'uno o l'altro sia migliore per ridurre il rischio di recidiva di SVT o se uno sia associato a un minor numero di eventi avversi. Inoltre, i cardiologi pediatrici e gli elettrofisiologi differivano nella scelta dei farmaci.

Pertanto, per fornire prove per migliorare il processo decisionale clinico e la salute infantile, proponiamo di condurre uno studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco, multicentrico sulla digossina e sul propranololo per il trattamento della SVT infantile.

Gli obiettivi specifici dello studio proposto sono determinare se questi farmaci differiscono nel:

1. Incidenza di SVT ricorrente nei neonati dopo 6 mesi di trattamento con propranololo o digossina;
2. Tempo alla prima recidiva di SVT nei neonati trattati con propranololo o digossina;
3. Incidenza di esiti avversi nei neonati trattati con propranololo o digossina. TACHICARDIA SOPRVENTRICOLARE DI FONDO Nei lattanti e nei bambini, la SVT deriva principalmente da una connessione accessoria tra l'atrio e il ventricolo [5, 8-10, 13]. Ciò fornisce il substrato per un circuito rientrante che utilizza il normale sistema di conduzione e la via accessoria, determinando una tachicardia alternata atrioventricolare (AVRT). Un circuito rientrante simile può esistere all'interno del nodo atrioventricolare, con conseguente tachicardia rientrante nodale atrioventricolare (AVNRT); tuttavia, questo è molto meno comune nei neonati [5, 13, 14]. Sia AVRT che AVNRT determinano una frequenza cardiaca molto rapida con una conseguente diminuzione del tempo di riempimento diastolico e della gittata cardiaca. La differenziazione di questi due meccanismi non è sempre facilmente realizzabile sull'elettrocardiogramma di superficie (ECG) [8, 15], e attualmente le stesse terapie sono applicate per entrambe le condizioni [16].

La maggior parte dei casi (61-73%) di SVT infantile si verifica entro i 4 mesi [9, 17, 18] e quasi tutti si verificano prima dei 12 mesi [1, 2, 5, 6, 9, 13, 17-19 ]. Nel 1981, Garson et al. dati riportati da una delle più grandi serie retrospettive, che comprende 217 deferimenti SVT in 25 anni [6]. I neonati che si sono presentati con SVT prima dei 4 mesi di età avevano tassi di tachicardia più rapidi e un rischio maggiore di presentare insufficienza cardiaca congestizia (CHF) (24%) rispetto ai neonati o ai bambini più grandi. Sebbene i neonati possano tollerare la SVT per più di 24 ore prima che compaiano i segni di CHF [1], la CHF è osservata in un numero significativo di pazienti (24-54%) quando si rivolgono al medico. I neonati con CHF possono progredire verso il collasso cardiovascolare, rappresentando la mortalità dell'1-4% nei neonati con SVT [2, 5, 6, 20].

La gestione acuta della SVT infantile è dibattuta e spesso dipende dalle preferenze del medico [9]. Nel 9-50% dei casi l'episodio acuto di SVT termina spontaneamente [1, 2, 6, 9, 10] e nel 70-90% dei pazienti l'adenosina e/o le manovre vagali (es. applicare impacchi di ghiaccio sul viso) lavorare con discreto successo; tuttavia, altri farmaci (ad es. amiodarone) può anche essere richiesto [1, 2, 8, 9]. Una volta terminato l'episodio acuto, il medico e la famiglia devono decidere se iniziare o meno la terapia cronica.

RICORRENZA DI SVT E TERAPIA CRONICA Il razionale per la terapia cronica nella SVT è prevenire le recidive e limitare i sintomi durante le recidive [8]. SVT può essere ripetitivo, ma le recidive non sono facilmente prevedibili [11]. Esiste un'ampia gamma, dallo 0% al 78%, delle recidive segnalate di SVT, anche con trattamento medico [1, 2, 6, 19, 21]. Esistono diversi studi con dati affidabili (vedere la Tabella 1 alla fine), ma alcuni rapporti sui predittori di episodi ricorrenti possono includere dati che non sono applicabili a tutti i pazienti e possono comportare studi invasivi [21-23]. Anche l'atteggiamento del medico nei confronti della terapia cronica è cambiato. Mentre nello studio di Garson del 1981, la terapia cronica veniva iniziata solo nel 72% dei casi, la nostra indagine indicava che il 98% degli intervistati avrebbe iniziato la terapia cronica [12]. Questo probabilmente riflette l'obiettivo di ridurre al minimo la morbilità e la mortalità nella cura di tutti i bambini con malattie cardiache. Nella revisione di Garson, le recidive erano comuni (56%) e la maggior parte (75%) si verificava entro 3 mesi dalla presentazione iniziale di SVT [6]. Perri et al. osservato che, in 60 pazienti che si erano presentati entro i 2 mesi di età, la SVT era scomparsa nel 93% entro gli 8 mesi di età, ma molti avevano recidive più tardi nella vita [19]. Tortoriello ha scoperto che i pazienti senza pre-eccitazione avevano un basso rischio di recidiva (17%) [4].

La nostra conoscenza della storia naturale dei neonati con SVT è incompleta, sia in termini di necessità di terapia cronica che di durata. Nonostante il fatto che il rischio di recidiva non sia noto (e possa essere <50%), a causa del potenziale di gravi esiti avversi, la maggior parte dei cardiologi pediatrici sostiene la terapia cronica dopo che un bambino si presenta con SVT. Il decorso clinico precoce può essere variabile, ma la maggior parte dei pazienti non richiede terapia medica oltre i primi mesi di vita [7, 20]. La durata della terapia è variata negli studi, ma attualmente dura da 6 a 12 mesi dopo la presentazione [6, 9] a causa delle incertezze del decorso clinico [20, 24, 25]. Il rischio di recidiva durante il primo anno di vita non è stato determinato in modo definitivo.

I FARMACI La terapia cronica per SVT di solito comporta farmaci antiaritmici giornalieri (vedi Tabella 2 sotto). Attualmente, la scelta del farmaco è guidata da revisioni retrospettive, piuttosto che da studi controllati [3-6, 16, 17, 26]. La nostra indagine ha identificato che, tra l'ampia gamma di farmaci usati per gestire la SVT infantile, i più comunemente usati sono la digossina e il propranololo [12].

Tabella 2. Farmaci comunemente usati per il trattamento cronico della tachicardia sopraventricolare Digossina Propranololo Sotalolo Amiodarone Flecainide Propafenone Verapamil Atenololo Nadololo La digossina è un inibitore della pompa di scambio sodio-potassio che ha effetti neuro-umorali ed effetti sulla conduzione cardiaca. La sua efficacia come farmaco antiaritmico è attribuita alle proprietà di blocco del nodo atrioventricolare diretto, combinate con l'attivazione parasimpatica (vagale), che rallenta la frequenza sinusale, diminuisce la velocità di conduzione e aumenta la refrattarietà del nodo atrioventricolare. Per decenni, la digossina è stata segnalata come il farmaco preferito per prevenire le recidive di SVT nei neonati [1, 2] e rimane una scelta comune [3, 4]. In una revisione retrospettiva di 26 casi di SVT infantile, Pfammatter & Stockler hanno rilevato che il 65% non ha avuto recidive durante la terapia profilattica con digossina [3]. Deal et al. hanno riferito che il 61% dei bambini è stato trattato con digossina e che il 37% di questo gruppo ha richiesto una terapia aggiuntiva o combinata, più comunemente con propranololo [2].

Il propranololo è un bloccante beta-adrenergico non selettivo che ha un certo blocco del sodio, ma esercita principalmente i suoi effetti antiaritmici attraverso l'antagonismo degli effetti mediati dalle catecolamine sulla conduzione cardiaca. Questo antagonismo si traduce in una velocità di conduzione rallentata, una maggiore refrattarietà e una ridotta automaticità, specialmente nel tessuto nodale senoatriale e atrioventricolare. Il propranololo è anche segnalato per essere efficace nella SVT [17]. Le revisioni retrospettive non hanno sempre trovato differenze nei tassi di recidiva tra i bambini trattati con digossina rispetto a propranololo: alcuni riportano pari efficacia nella prevenzione delle recidive di SVT [4, 5, 17], mentre altri riportano una minore recidiva con propranololo [27-29].

La digossina e il propranololo hanno un'ampia gamma di efficacia riportata per prevenire le recidive di SVT [5, 17] e né la digossina né il propranololo sono pienamente efficaci; i fallimenti terapeutici possono raggiungere il 26% [17] e spesso sono necessari antiaritmici aggiuntivi [4, 8, 16, 26, 30-36]. La digossina e il propranololo sono spesso indicati come "agenti di prima linea", ovvero i farmaci che verranno inizialmente avviati per prevenire le recidive di SVT. Diversi studi hanno riportato sull'uso di farmaci in combinazione senza specificare i dettagli (vedi Tabella 1). Esistono dati limitati sui profili degli effetti collaterali di digossina e propranololo [16, 37, 38]. Nonostante questa mancanza di dati, la digossina e il propranololo sono usati rispetto ad altri agenti i cui profili di effetti collaterali sono stati oggetto di maggiore attenzione, forse a causa della loro relativa "novità" [30-33, 35, 36, 39]. Entrambi sono frequentemente utilizzati per la terapia cronica della SVT infantile, ma non sono mai stati confrontati in uno studio controllato.

PERCHÉ LO STUDIO È NECESSARIO ORA La gestione della SVT infantile è confusa da diversi fattori, tra cui il decorso clinico variabile, l'incapacità di prevedere le recidive e la storia naturale "sconosciuta" in termini di risoluzione del substrato aritmico. Questo crea una sfida per gli operatori sanitari e le famiglie. La nostra indagine preliminare ha dimostrato una discrepanza tra elettrofisiologi pediatrici e cardiologi pediatrici nella scelta dei farmaci per il trattamento della SVT infantile [12]. Non è chiaro perché gli "esperti" (gli elettrofisiologi) gestiscano la SVT in modo diverso rispetto alla maggior parte dei medici che visitano i neonati con SVT. Ancora più importante, queste decisioni terapeutiche vengono prese senza prove chiare a supporto di queste scelte. Le differenze nella scelta dei farmaci possono riflettere la preoccupazione per le segnalazioni di casi di conduzione rapida e aritmie atriali con l'uso di digossina nel contesto della sindrome di Wolff-Parkinson-White [2, 9, 27, 40]. Può darsi che gli elettrofisiologi non scelgano la digossina a causa di segnalazioni di alti tassi di recidiva [10, 20, 26]; non è chiaro se la digossina rappresenti un rischio nel primo anno di vita [17, 41]. Il propranololo è segnalato per essere efficace nel prevenire le recidive e continua ad essere raccomandato per l'uso [2, 6, 16]. Inoltre, l'interpretazione del corpus di conoscenze esistente pone diversi limiti. Ad esempio, quasi tutti gli studi sulla SVT nell'infanzia sono di natura retrospettiva, coprono molti anni e includono studi su pazienti con varie forme di SVT, compresi quelli con sindrome di Wolff-Parkinson-White e quelli con cardiopatia strutturale. In molti casi, i fallimenti e i successi del trattamento non sono definiti in modo coerente e sono comuni più regimi terapeutici. A conclusione di questi studi, si fa spesso riferimento alla necessità di una sperimentazione clinica controllata. La mancanza di risultati di studi controllati, a sua volta, è citata come una limitazione fondamentale per l'interpretazione dei dati pubblicati esistenti [8, 26].

L'Health Protection Branch of Health Canada e la Food and Drug Administration degli Stati Uniti riconoscono entrambi la necessità di studi clinici controllati nei pazienti pediatrici. A nostra conoscenza, né la digossina né il propranololo sono stati valutati per l'uso pediatrico in uno studio controllato nel contesto della SVT, ma entrambi i farmaci sono usati frequentemente. Pertanto, questo studio è necessario perché la digossina e il propranololo continuano ad essere utilizzati come la terapia più comune per la prevenzione delle recidive di SVT. C'è un dibattito significativo sulla loro efficacia, con una divisione tra esperti del settore e cardiologi generici. Potrebbe esserci un grande impatto sui pazienti se un farmaco è migliore dell'altro o ha più esiti avversi (ad es. ricoveri ospedalieri). I risultati di questo studio hanno un potenziale significativo di impatto diretto sulla salute dei bambini e sulla fornitura di cure in Canada e nel mondo. Ciò è dimostrato dal gran numero di elettrofisiologi che approvano il processo.