Multizentrische Studie zu antiarrhythmischen Medikamenten zur Behandlung von Säuglingen mit supraventrikulärer Tachykardie

Der Zweck der vorgeschlagenen Forschung ist die Durchführung einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Studie mit zwei Antiarrhythmika, Digoxin und Propranolol, um zu bewerten, ob eines dieser Medikamente das Risiko einer wiederkehrenden supraventrikulären Tachykardie (SVT) bei Säuglingen wirksamer verringert .

SVT ist die häufigste anhaltende Arrhythmie im Säuglingsalter, die bei 1 von 250–1000 Kindern auftritt, und stellt in Kanada und international eine ernsthafte gesundheitliche Belastung dar [1, 5–8]. SVT ist ein häufiges klinisches Problem, mit dem viele Gesundheitsdienstleister konfrontiert sind, darunter allgemeine Kinderärzte, Notärzte, Krankenschwestern, Kardiologen und Intensivmediziner. SVT ist mit einer erheblichen Morbidität und Mortalität verbunden, und die Patienten erhalten typischerweise eine langfristige medizinische Therapie. Unbehandelt kann ein Säugling SVT nur für kurze Zeit tolerieren, bevor es zu Herzversagen und Schock (oder sogar zum Tod) kommt. Das Management der SVT wird derzeit diskutiert und scheint häufig von der Präferenz des Arztes abzuhängen [9]. Während eine spontane Beendigung der akuten Episode auftreten kann [1, 2, 6, 9, 10], benötigen viele Säuglinge eine medizinische Intervention, um die Episode zu beenden. Vagale Manöver und Adenosin haben einen angemessenen Erfolg bei der Beendigung einer akuten SVT-Episode, aber andere Medikamente können ebenfalls erforderlich sein. Sobald die akute Episode behandelt ist, muss/müssen der/die Arzt(e) entscheiden, ob eine (chronische) Erhaltungstherapie begonnen werden soll oder nicht.

Derzeit gibt es keinen klinischen Konsens für das Management von SVT im Säuglingsalter. Die Begründung für eine chronische Therapie bei SVT ist die Vermeidung von Rezidiven und die Begrenzung der Symptome während der Rezidive. SVT-Rezidive sind jedoch nicht ohne Weiteres vorhersagbar [11]. Zur Behandlung von SVT stehen viele Medikamente zur Verfügung; Diese Medikamente sind jedoch mit Risiken verbunden und es gibt psychosoziale Auswirkungen auf die Familien. Bisher wurden die meisten Medikamente zur Behandlung von SVT bei Säuglingen nicht in kontrollierten Studien an Säuglingen untersucht. Daher müssen Ärzte derzeit Entscheidungen über den Beginn und die Dauer einer chronischen Therapie und die Wahl der Medikation in Ermangelung von Beweisen aus kontrollierten klinischen Studien treffen. Eine prospektive, randomisierte klinische Studie ist entscheidend, um Nachweise für eine Therapieführung der SVT bei Säuglingen zu erbringen.

Als Vorstudie zur Information über die vorgeschlagene Studie führten wir eine Umfrage unter allen Kinderkardiologen in Nordamerika durch [12]. In dieser Umfrage präsentierten wir hypothetische Fälle von Säuglingen mit SVT und fragten nach akutem und chronischem Management. Mehrere Punkte sind klar:

• 11 verschiedene Medikamente wurden für die Behandlung von SVT bei Säuglingen ausgewählt;
• Es gab eine Diskrepanz zwischen den Befragten in Bezug auf die Wahl der Medikation, basierend darauf, ob der Befragte eine zusätzliche Ausbildung in Elektrophysiologie hatte oder nicht; und
• Mehrere Ärzte wählten Digoxin bei Säuglingen mit Wolff-Parkinson-White-Syndrom; Diese Medikamentenauswahl kann bei diesen Säuglingen schädliche Auswirkungen haben.

Unsere Umfrage ergab, dass unter der breiten Palette von Medikamenten, die zur Behandlung von SVT bei Säuglingen eingesetzt werden, die beiden am häufigsten verwendeten Digoxin und Propranolol sind. Digoxin und Propranolol sind beide gut etablierte und weit verbreitete Medikamente bei Säuglingen und Erwachsenen. Fünfundachtzig Prozent der Umfrageteilnehmer gaben an, eine oder beide zur Behandlung von SVT bei Säuglingen zu verwenden, begründeten jedoch weder ihre Wahl noch stellten sie fest, ob die eine oder andere besser geeignet ist, das Risiko eines SVT-Rezidivs zu verringern, oder ob die eine oder andere mit weniger unerwünschten Ereignissen verbunden ist. Darüber hinaus unterschieden sich Kinderkardiologen und Elektrophysiologen in der Wahl der Medikamente.

Um Beweise zur Verbesserung der klinischen Entscheidungsfindung und der Gesundheit von Säuglingen zu liefern, schlagen wir daher vor, eine prospektive, randomisierte, doppelblinde, multizentrische Studie mit Digoxin und Propranolol zur Behandlung von SVT bei Säuglingen durchzuführen.

Die spezifischen Ziele der vorgeschlagenen Studie bestehen darin, festzustellen, ob sich diese Medikamente in folgenden Punkten unterscheiden:

1. Inzidenz rezidivierender SVT bei Säuglingen nach 6-monatiger Behandlung mit Propranolol oder Digoxin;
2. Zeit bis zum ersten Wiederauftreten der SVT bei Säuglingen, die mit Propranolol oder Digoxin behandelt wurden;
3. Auftreten von Nebenwirkungen bei Säuglingen, die mit Propranolol oder Digoxin behandelt wurden. HINTERGRUND SUPRAVENTRIKULÄRE TACHYKARDIE Bei Säuglingen und Kindern resultiert die SVT hauptsächlich aus einer akzessorischen Verbindung zwischen Vorhof und Ventrikel [5, 8-10, 13]. Dies liefert das Substrat für einen reentranten Kreislauf, der das normale Reizleitungssystem und den akzessorischen Weg nutzt, was zu einer atrioventrikulären reziproken Tachykardie (AVRT) führt. Ein ähnlicher reentranter Kreislauf kann innerhalb des atrioventrikulären Knotens existieren, was zu einer atrioventrikulären Knoten-reentranten Tachykardie (AVNRT) führt; Dies ist jedoch bei Säuglingen viel seltener [5, 13, 14]. Sowohl AVRT als auch AVNRT führen zu einer sehr schnellen Herzfrequenz mit einer begleitenden Abnahme der diastolischen Füllzeit und des Herzzeitvolumens. Die Unterscheidung dieser beiden Mechanismen ist auf dem Oberflächenelektrokardiogramm (EKG) nicht immer leicht zu treffen [8, 15], und derzeit werden für beide Erkrankungen die gleichen Therapien angewendet [16].

Die meisten Fälle (61–73 %) von SVT bei Säuglingen treten im Alter von 4 Monaten auf [9, 17, 18], und fast alle treten vor dem Alter von 12 Monaten auf [1, 2, 5, 6, 9, 13, 17–19]. ]. 1981 stellten Garson et al. berichteten Daten aus einer der größten retrospektiven Serien, die 217 SVT-Überweisungen über 25 Jahre umfasste [6]. Säuglinge mit SVT vor dem 4. Lebensmonat hatten schnellere Tachykardieraten und ein größeres Risiko, an kongestiver Herzinsuffizienz (CHF) zu erkranken (24 %) als ältere Säuglinge oder Kinder. Obwohl Säuglinge SVT für >24 Stunden tolerieren können, bevor Anzeichen von CHF auftreten [1], wird CHF bei einer signifikanten Anzahl von Patienten (24-54%) gesehen, wenn sie zum Arzt kommen. Säuglinge mit CHF können bis zum kardiovaskulären Kollaps fortschreiten, was für die Sterblichkeit von 1-4 % bei Säuglingen mit SVT verantwortlich ist [2, 5, 6, 20].

Die akute Behandlung der SVT bei Säuglingen wird diskutiert und hängt oft von der Präferenz des Arztes ab [9]. In 9–50 % der Fälle endet die akute SVT-Episode spontan [1, 2, 6, 9, 10] und bei 70–90 % der Patienten können Adenosin- und/oder Vagusmanöver (z. Auftragen von Eispackungen auf das Gesicht) funktionieren mit angemessenem Erfolg; andere Medikamente (z. Amiodaron) kann ebenfalls erforderlich sein [1, 2, 8, 9]. Sobald die akute Episode vorüber ist, müssen der Arzt und die Familie entscheiden, ob eine chronische Therapie begonnen werden soll oder nicht.

SVT-WIEDERHOLUNG UND CHRONISCHE THERAPIE Der Grundgedanke für eine chronische Therapie bei SVT ist es, Rezidiven vorzubeugen und die Symptome während der Rezidive zu begrenzen [8]. SVT kann repetitiv sein, aber die Rezidive sind nicht ohne weiteres vorhersehbar [11]. Es gibt eine große Bandbreite – von 0 % bis 78 % – der gemeldeten Rezidive von SVT, selbst bei medikamentöser Behandlung [1, 2, 6, 19, 21]. Es gibt mehrere Studien mit zuverlässigen Daten (siehe Tabelle 1 am Ende), aber einige Berichte über die Prädiktoren für rezidivierende Episoden können Daten enthalten, die nicht für alle Patienten gelten und möglicherweise invasive Studien beinhalten [21-23]. Auch die Einstellung der Ärzte zur chronischen Therapie hat sich geändert. Während in Garsons Studie von 1981 nur in 72 % der Fälle mit einer chronischen Medikation begonnen wurde, zeigte unsere Umfrage, dass 98 % der Befragten eine chronische Therapie einleiten würden [12]. Dies spiegelt wahrscheinlich das Ziel wider, Morbidität und Mortalität bei der Versorgung aller Kinder mit Herzerkrankungen zu minimieren. In Garsons Review waren Rezidive häufig (56 %) und die meisten (75 %) traten innerhalb von 3 Monaten nach der ersten SVT-Präsentation auf [6]. Perryet al. beobachteten, dass bei 60 Patienten, die sich im Alter von 2 Monaten vorstellten, die SVT bei 93 % im Alter von 8 Monaten verschwunden war, aber bei vielen Patienten später im Leben Rezidive auftraten [19]. Tortoriello fand heraus, dass Patienten ohne Präexzitation ein niedriges (17 %) Rezidivrisiko hatten [4].

Unser Wissen über den natürlichen Verlauf von Säuglingen mit SVT ist unvollständig, sowohl in Bezug auf die Notwendigkeit einer chronischen Therapie als auch auf die Dauer. Trotz der Tatsache, dass das Rezidivrisiko nicht bekannt ist (und unter 50 % liegen kann), befürworten die meisten Kinderkardiologen aufgrund der Möglichkeit schwerwiegender unerwünschter Folgen eine chronische Therapie, nachdem ein Säugling mit SVT vorgestellt wurde. Der frühe klinische Verlauf kann variabel sein, die meisten Patienten benötigen jedoch keine medikamentöse Therapie über die ersten Lebensmonate hinaus [7, 20]. Die Therapiedauer variierte über die Studien hinweg, beträgt derzeit aber aufgrund der Unsicherheiten des klinischen Verlaufs [20, 24, 25] 6 bis 12 Monate nach Vorstellung [6, 9]. Das Rezidivrisiko im ersten Lebensjahr ist nicht abschließend bestimmt.

DIE MEDIKAMENTE Die chronische Therapie der SVT umfasst normalerweise die tägliche Medikation mit Antiarrhythmika (siehe Tabelle 2 unten). Gegenwärtig wird die Wahl des Medikaments eher von retrospektiven Übersichten als von kontrollierten Studien geleitet [3-6, 16, 17, 26]. Unsere Umfrage ergab, dass unter der breiten Palette von Medikamenten, die zur Behandlung von SVT bei Säuglingen eingesetzt werden, die am häufigsten verwendeten Digoxin und Propranolol sind [12].

Tabelle 2. Häufig verwendete Medikamente zur chronischen Behandlung von supraventrikulärer Tachykardie Digoxin Propranolol Sotalol Amiodaron Flecainid Propafenon Verapamil Atenolol Nadolol Digoxin ist ein Inhibitor der Natrium-Kalium-Austauschpumpe mit neurohumoralen Wirkungen und Wirkungen auf die Herzleitung. Seine Wirksamkeit als Antiarrhythmikum wird direkten atrioventrikulären Knoten blockierenden Eigenschaften zugeschrieben, kombiniert mit parasympathischer (vagaler) Aktivierung, die die Sinusfrequenz verlangsamt, die Leitungsgeschwindigkeit verringert und die Refraktärität des atrioventrikulären Knotens erhöht. Digoxin gilt seit Jahrzehnten als bevorzugtes Medikament zur Verhinderung des Wiederauftretens einer SVT bei Säuglingen [1, 2], und es bleibt eine häufige Wahl [3, 4]. In einer retrospektiven Überprüfung von 26 Fällen von SVT bei Säuglingen stellten Pfammatter & Stockler fest, dass 65 % unter prophylaktischer Digoxin-Therapie keine Rezidive hatten [3]. Deal et al. berichteten, dass 61 % der Säuglinge mit Digoxin behandelt wurden und dass 37 % dieser Gruppe eine zusätzliche oder Kombinationstherapie benötigten, am häufigsten mit Propranolol [2].

Propranolol ist ein nicht-selektiver beta-adrenerger Blocker, der eine gewisse Natriumblockade hat, aber seine antiarrhythmischen Wirkungen hauptsächlich durch Antagonismus von Katecholamin-vermittelten Wirkungen auf die Herzleitung ausübt. Dieser Antagonismus führt zu einer verlangsamten Leitungsgeschwindigkeit, erhöhter Refraktärität und reduzierter Automatik, insbesondere im Gewebe des Sinusknotens und des atrioventrikulären Knotens. Propranolol soll auch bei SVT wirksam sein [17]. Retrospektive Überprüfungen haben nicht immer Unterschiede in der Rezidivrate bei Säuglingen gefunden, die mit Digoxin im Vergleich zu Propranolol behandelt wurden: Einige berichten von gleicher Wirksamkeit bei der Verhinderung rezidivierender SVT [4, 5, 17], während andere von einer geringeren Rezidivrate mit Propranolol berichten [27-29].

Digoxin und Propranolol haben ein breites Spektrum an berichteter Wirksamkeit zur Verhinderung des Wiederauftretens von SVT [5, 17], und weder Digoxin noch Propranolol sind vollständig wirksam; Behandlungsversagen kann 26 % erreichen [17] und zusätzliche Antiarrhythmika sind oft erforderlich [4, 8, 16, 26, 30-36]. Digoxin und Propranolol werden oft als „Erstlinienmittel“ bezeichnet, d. h. die Medikamente, mit denen initial begonnen wird, um ein Wiederauftreten der SVT zu verhindern. Mehrere Studien haben über die Verwendung von Medikamenten in Kombination berichtet, ohne Einzelheiten anzugeben (siehe Tabelle 1). Es liegen begrenzte Daten zu Nebenwirkungsprofilen von Digoxin und Propranolol vor [16, 37, 38]. Trotz dieses Mangels an Daten werden Digoxin und Propranolol anderen Wirkstoffen vorgezogen, deren Nebenwirkungsprofile Gegenstand größerer Untersuchungen waren, möglicherweise aufgrund ihrer relativen "Neuheit" [30-33, 35, 36, 39]. Beide werden häufig zur chronischen Therapie der kindlichen SVT eingesetzt, wurden aber noch nie in einer kontrollierten Studie verglichen.

WARUM DIE STUDIE JETZT ERFORDERLICH IST Die Behandlung von SVT bei Säuglingen wird durch mehrere Faktoren verfälscht, darunter der variable klinische Verlauf, die Unfähigkeit, ein Rezidiv vorherzusagen, und der „unbekannte“ natürliche Verlauf in Bezug auf die Auflösung des Arrhythmiesubstrats. Dies stellt eine Herausforderung für Ärzte und Familien dar. Unsere vorläufige Umfrage zeigte eine Diskrepanz zwischen pädiatrischen Elektrophysiologen und pädiatrischen Kardiologen bei der Auswahl ihrer Medikamente zur Behandlung von SVT im Säuglingsalter [12]. Es ist nicht klar, warum die „Experten“ (die Elektrophysiologen) SVT anders handhaben als die Mehrheit der Ärzte, die Säuglinge mit SVT sehen. Am wichtigsten ist, dass diese Behandlungsentscheidungen ohne eindeutige Beweise getroffen werden, die diese Entscheidungen stützen. Die Unterschiede in der Wahl der Medikation könnten die Besorgnis über Fallberichte über schnelle Überleitung und atriale Arrhythmien mit der Anwendung von Digoxin im Rahmen des Wolff-Parkinson-White-Syndroms widerspiegeln [2, 9, 27, 40]. Möglicherweise entscheiden sich Elektrophysiologen aufgrund von Berichten über hohe Rezidivraten nicht für Digoxin [10, 20, 26]; Ob Digoxin im ersten Lebensjahr ein Risiko darstellt, ist unklar [17, 41]. Propranolol soll Rezidive vorbeugen und wird weiterhin zur Anwendung empfohlen [2, 6, 16]. Darüber hinaus weist die Interpretation des bestehenden Wissensbestandes mehrere Einschränkungen auf. Beispielsweise sind fast alle Studien zur SVT im Kindesalter retrospektiver Natur, erstrecken sich über viele Jahre und umfassen Studien an Patienten mit unterschiedlichen Formen der SVT, einschließlich Patienten mit Wolff-Parkinson-White-Syndrom und Patienten mit struktureller Herzerkrankung. In vielen Fällen werden Behandlungserfolge und -erfolge nicht einheitlich definiert, und mehrere Medikationsschemata sind üblich. Am Ende dieser Studien wird häufig auf die Notwendigkeit einer kontrollierten klinischen Prüfung hingewiesen. Das Fehlen kontrollierter Studienergebnisse wird wiederum als wesentliche Einschränkung für die Interpretation vorhandener veröffentlichter Daten genannt [8, 26].

Die Health Protection Branch von Health Canada und die Food and Drug Administration der Vereinigten Staaten erkennen beide die Notwendigkeit kontrollierter klinischer Studien an pädiatrischen Patienten an. Unseres Wissens wurde weder Digoxin noch Propranolol für die pädiatrische Anwendung in einer kontrollierten Studie im Zusammenhang mit SVT untersucht, dennoch werden beide Medikamente häufig verwendet. Daher ist diese Studie erforderlich, da Digoxin und Propranolol weiterhin als die häufigste Therapie zur Prävention rezidivierender SVT eingesetzt werden. Es gibt eine bedeutende Debatte über ihre Wirksamkeit, mit einer Trennung zwischen Experten auf diesem Gebiet und allgemeinen Kardiologen. Es kann große Auswirkungen auf Patienten haben, wenn ein Medikament besser als das andere ist oder mehr Nebenwirkungen hat (z. Krankenhauseinweisungen). Die Ergebnisse dieser Studie haben ein erhebliches Potenzial für direkte Auswirkungen auf die Gesundheit von Säuglingen und die Bereitstellung von Pflege in Kanada und weltweit. Dies wird durch die große Zahl von Elektrophysiologen belegt, die die Studie befürworten.