Multicentrikus tanulmány a szupraventrikuláris tachycardiában szenvedő csecsemők kezelésére szolgáló antiaritmiás gyógyszerekről

A javasolt kutatás célja, hogy randomizált, kettős-vak, többközpontú vizsgálatot végezzen két antiaritmiás gyógyszerrel, a digoxinnal és a propranolollal, annak értékelése érdekében, hogy e gyógyszerek egyike hatékonyabban csökkenti-e a csecsemőknél jelentkező visszatérő supraventricularis tachycardia (SVT) kockázatát. .

Az SVT a leggyakoribb csecsemőkori tartós aritmia, amely 250-1000 gyermek közül 1-nél fordul elő, és Kanadában és nemzetközi szinten is komoly egészségügyi terhet jelent [1, 5-8]. Az SVT gyakori klinikai probléma, amellyel számos egészségügyi szolgáltató szembesül, beleértve az általános gyermekorvosokat, a sürgősségi osztályon dolgozó orvosokat, az ápolónőket, a kardiológusokat és az intenzív terápiás orvosokat. Az SVT jelentős morbiditást és mortalitást hordoz, és a betegek jellemzően hosszú távú orvosi kezelésben részesülnek. Kezelés nélkül a csecsemő csak rövid ideig tolerálja az SVT-t, mielőtt szívelégtelenség és sokk (vagy akár halál) következik be. Az SVT kezelése jelenleg vita tárgyát képezi, és gyakran úgy tűnik, hogy az orvos preferenciáitól függ [9]. Bár előfordulhat az akut epizód spontán befejeződése [1, 2, 6, 9, 10], sok csecsemőnél orvosi beavatkozásra van szükség az epizód befejezéséhez. A vagális manőverek és az adenozin ésszerű sikerrel zárják le az akut SVT-epizódot, de más gyógyszerekre is szükség lehet. Az akut epizód kezelését követően az orvos(ok)nak döntést kell hozniuk, hogy megkezdik-e a fenntartó (krónikus) terápiát vagy sem.

Jelenleg nincs klinikai konszenzus az SVT csecsemőkori kezelésére vonatkozóan. Az SVT krónikus terápiájának indoklása a kiújulás megelőzése és a tünetek korlátozása a kiújulás során. Az SVT kiújulása azonban nem jól megjósolható [11]. Számos gyógyszer áll rendelkezésre az SVT kezelésére; ezek a gyógyszerek azonban kockázatokkal járnak, és pszichoszociális következményekkel járnak a családok számára. A mai napig a csecsemők SVT kezelésére használt legtöbb gyógyszert nem értékelték csecsemőkön végzett kontrollált vizsgálatokban. Így jelenleg az orvosoknak kell döntéseket hozniuk a krónikus terápia megkezdéséről és időtartamáról, valamint a gyógyszerválasztásról, kontrollált klinikai vizsgálatokból származó bizonyítékok hiányában. Egy prospektív, randomizált klinikai vizsgálat kulcsfontosságú a csecsemőkori SVT kezelésének irányadó bizonyítékaihoz.

Előzetes tanulmányként a javasolt vizsgálat tájékoztatásaként felmérést végeztünk Észak-Amerika összes gyermekkardiológusával [12]. Ebben a felmérésben bemutattuk az SVT-ben szenvedő csecsemők hipotetikus eseteit, és rákérdeztünk az akut és krónikus kezelésre. Több pont világos:

• 11 különböző gyógyszert választottak a csecsemőkori SVT kezelésére;
• eltérés mutatkozott a válaszadók között a gyógyszerválasztást illetően aszerint, hogy a válaszadó rendelkezik-e kiegészítő elektrofiziológiai képzéssel vagy sem; és
• számos orvos választotta ki a digoxint Wolff-Parkinson-White szindrómában szenvedő csecsemőknél; ez a gyógyszerválasztás káros hatással lehet ezekre a csecsemőkre.

Felmérésünk kimutatta, hogy a csecsemők SVT kezelésére használt gyógyszerek széles skálája közül a két leggyakrabban használt gyógyszer a digoxin és a propranolol. A digoxin és a propranolol egyaránt jól bevált, széles körben használt gyógyszerek csecsemők és felnőttek számára. A felmérésben részt vevők 85 százaléka számolt be arról, hogy az egyiket vagy mindkettőt használja a csecsemőkori SVT kezelésére, de nem ésszerűsítették a választásukat, és nem határozták meg, hogy az egyik vagy a másik jobb-e az SVT kiújulásának kockázatának csökkentésére, vagy az egyik kevesebb nemkívánatos eseményhez kapcsolódik. Ezenkívül a gyermekkardiológusok és az elektrofiziológusok eltérőek voltak a gyógyszerválasztásban.

Ezért a klinikai döntéshozatal és a csecsemők egészségének javítása érdekében javasoljuk egy prospektív, randomizált kettős-vak, többközpontú vizsgálat elvégzését digoxinnal és propranolollal a csecsemőkori SVT kezelésére.

A javasolt vizsgálat konkrét célja annak meghatározása, hogy ezek a gyógyszerek különböznek-e a következőkben:

1. Ismétlődő SVT előfordulása csecsemőknél 6 hónapos propranolollal vagy digoxinnal végzett kezelés után;
2. Az SVT első kiújulásáig eltelt idő propranolollal vagy digoxinnal kezelt csecsemőknél;
3. A nemkívánatos kimenetelek előfordulása propranolollal vagy digoxinnal kezelt csecsemőknél. HÁTTÉR SUPRAVENTRIKULÁRIS TACHYCARDIA Csecsemőknél és gyermekeknél az SVT elsősorban a pitvar és a kamra közötti járulékos kapcsolat eredménye [5, 8-10, 13]. Ez biztosítja a szubsztrátot a visszatérő áramkör számára, amely a normál vezetési rendszert és a járulékos útvonalat használja, ami atrioventrikuláris reciprok tachycardiát (AVRT) eredményez. Hasonló visszatérő áramkör létezhet az atrioventricularis csomóponton belül, ami atrioventricularis nodal reentrant tachycardiát (AVNRT) eredményez; ez azonban sokkal ritkábban fordul elő csecsemőknél [5, 13, 14]. Mind az AVRT, mind az AVNRT nagyon gyors szívfrekvenciát eredményez, ezzel együtt csökken a diasztolés töltési idő és a perctérfogat. E két mechanizmus megkülönböztetése a felszíni elektrokardiogramon (EKG) nem mindig egyszerű [8, 15], jelenleg mindkét állapotra ugyanazt a terápiát alkalmazzák [16].

A legtöbb csecsemő SVT esete (61-73%) 4 hónapos korban jelentkezik [9, 17, 18], és szinte mindegyik 12 hónapos kor előtt [1, 2, 5, 6, 9, 13, 17-19] ]. 1981-ben Garson et al. közölt adatokat az egyik legnagyobb retrospektív sorozatból, amely 25 év alatt 217 SVT-beutalást tartalmazott [6]. Azoknál a csecsemőknél, akiknél SVT-vel 4 hónapos koruk előtt jelentkeztek, gyorsabb volt a tachycardia aránya, és nagyobb volt a pangásos szívelégtelenség (CHF) kialakulásának kockázata (24%), mint az idősebb csecsemők vagy gyermekek. Bár a csecsemők több mint 24 órán keresztül tolerálják az SVT-t, mielőtt a szívelégtelenség jelei megjelennének [1], a CHF jelentős számú (24-54%) betegnél fordul elő, amikor orvoshoz fordulnak. A szívelégtelenségben szenvedő csecsemők szív- és érrendszeri összeomlásig fejlődhetnek, ami az SVT-ben szenvedő csecsemők 1-4%-os mortalitásáért felelős [2, 5, 6, 20].

A csecsemőkori SVT akut kezelése vitatott, és gyakran az orvos preferenciáitól függ [9]. Az esetek 9-50%-ában az akut SVT epizód spontán véget ér [1, 2, 6, 9, 10], és a betegek 70-90%-ában adenozin és/vagy vagus manőverek (pl. jégtakaró felvitele az arcra) kellő sikerrel dolgozzon; azonban más gyógyszerek (pl. amiodaron) is szükség lehet [1, 2, 8, 9]. Az akut epizód elmúltával az orvosnak és a családnak el kell döntenie, hogy elkezdik-e a krónikus terápiát vagy sem.

SVT RECURRENCIA ÉS KRÓNIKUS TERÁPIA Az SVT krónikus terápiájának indoklása a kiújulás megelőzése és a tünetek korlátozása a kiújulás során [8]. Az SVT ismétlődő lehet, de az ismétlődések nem jól megjósolhatók [11]. Az SVT bejelentett kiújulásának széles tartománya – 0%-tól 78%-ig terjed – még orvosi kezelés mellett is [1, 2, 6, 19, 21]. Számos tanulmány létezik megbízható adatokkal (lásd az 1. táblázatot a végén), de egyes jelentések a visszatérő epizódok előrejelzőiről olyan adatokat is tartalmazhatnak, amelyek nem vonatkoznak minden betegre, és invazív vizsgálatokat is tartalmazhatnak [21-23]. Az orvosok krónikus terápiához való hozzáállása is megváltozott. Míg Garson 1981-es tanulmányában a krónikus gyógyszeres kezelést csak az esetek 72%-ában kezdték el, addig a mi felmérésünk szerint a válaszadók 98%-a kezdené krónikus terápiát [12]. Ez valószínűleg azt a célt tükrözi, hogy minimálisra csökkentsék a morbiditást és a mortalitást minden szívbetegségben szenvedő gyermek gondozásában. Garson áttekintésében a kiújulások gyakoriak voltak (56%), és a legtöbb (75%) a kezdeti SVT-bemutatót követő 3 hónapon belül következett be [6]. Perry et al. megfigyelték, hogy 60 olyan betegnél, akik 2 hónapos korukra jelentkeztek, az SVT 93%-ában eltűnt 8 hónapos korukra, de sokuknak később az életükben kiújultak [19]. Tortoriello azt találta, hogy az előzetes izgalom nélküli betegeknél alacsony (17%) volt a kiújulás kockázata [4].

Az SVT-ben szenvedő csecsemők természetrajzi ismereteink hiányosak, mind a krónikus terápia szükségességét, mind az időtartamot illetően. Annak ellenére, hogy a kiújulás kockázata nem ismert (és lehet, hogy <50%), a lehetséges súlyos nemkívánatos következmények miatt a legtöbb gyermekkardiológus a krónikus terápiát javasolja, miután egy csecsemő SVT-ben szenved. A korai klinikai lefolyás változó lehet, de a legtöbb beteg élete első hónapjain túl nem igényel orvosi kezelést [7, 20]. A terápia időtartama a vizsgálatok során változott, de jelenleg a bemutatás után 6-12 hónapig tart [6, 9] a klinikai lefolyás bizonytalansága miatt [20, 24, 25]. Az első életévben a megismétlődés kockázatát nem határozták meg véglegesen.

A GYÓGYSZEREK Az SVT krónikus terápiája általában napi antiarrhythmiás gyógyszeres kezelést foglal magában (lásd az alábbi 2. táblázatot). Jelenleg a gyógyszerválasztást retrospektív felülvizsgálatok vezérlik, nem pedig kontrollált vizsgálatok [3-6, 16, 17, 26]. Felmérésünk kimutatta, hogy a csecsemők SVT kezelésére használt gyógyszerek széles skálája közül a leggyakrabban használt a digoxin és a propranolol [12].

2. táblázat: A szupraventrikuláris tachycardia krónikus kezelésére használt gyógyszerek. Antiaritmiás gyógyszerként való hatékonyságát a közvetlen atrioventricularis csomópont blokkoló tulajdonságainak tulajdonítják, valamint a paraszimpatikus (vagális) aktivációval kombinálva, amely lassítja a sinusfrekvenciát, csökkenti a vezetési sebességet és növeli az atrioventricularis csomópont refraktori képességét. Évtizedek óta a digoxinról számoltak be, hogy az előnyben részesített gyógyszer az SVT csecsemőknél történő kiújulásának megelőzésére [1, 2], és továbbra is gyakori választás [3, 4]. Egy 26 csecsemőkori SVT-eset retrospektív áttekintésében a Pfammatter & Stockler azt találta, hogy a profilaktikus digoxinterápia 65%-ának nem volt kiújulása [3]. Deal és munkatársai arról számoltak be, hogy a csecsemők 61%-át digoxinnal kezelték, és e csoport 37%-ának volt szüksége kiegészítő vagy kombinált terápiára, leggyakrabban propranolollal [2].

A propranolol egy nem szelektív béta-adrenerg-blokkoló, amely némi nátrium-blokkolóval rendelkezik, de antiarrhythmiás hatásait elsősorban a katekolamin által közvetített szívvezetési hatások antagonizmusa révén fejti ki. Ez az antagonizmus lelassult vezetési sebességet, fokozott refraktorit és csökkent automatizmust eredményez, különösen a sinoatrialis és atrioventricularis csomószövetben. A propranololról azt is beszámolták, hogy hatékony az SVT-ben [17]. A retrospektív áttekintések nem mindig találtak különbséget a kiújulási arányban a digoxinnal kezelt csecsemők és a propranolollal kezelt csecsemők között: egyesek azonos hatékonyságról számolnak be a kiújuló SVT megelőzésében [4, 5, 17], míg mások a propranolollal alacsonyabb kiújulásról számolnak be [27-29].

A digoxin és a propranolol hatékonyságának széles skálája ismert az SVT kiújulásának megelőzésében [5, 17], és sem a digoxin, sem a propranolol nem teljesen hatékony; a kezelés sikertelensége elérheti a 26%-ot [17], és gyakran további antiarrhythmiákra van szükség [4, 8, 16, 26, 30-36]. A digoxint és a propranololt gyakran "első vonalbeli szereknek" nevezik, azaz olyan gyógyszereknek, amelyeket kezdetben az SVT kiújulásának megelőzésére kezdenek. Számos tanulmány számolt be a gyógyszerek kombinációs alkalmazásáról részletek pontosítása nélkül (lásd az 1. táblázatot). A digoxin és a propranolol mellékhatásprofiljairól korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre [16, 37, 38]. Az adatok hiánya ellenére a digoxint és a propranololt használják más szerekkel szemben, amelyek mellékhatásprofiljait nagyobb vizsgálatnak vetették alá, talán viszonylagos „újságuk” miatt [30-33, 35, 36, 39]. Mindkettőt gyakran alkalmazzák a csecsemőkori SVT krónikus terápiájában, de soha nem hasonlították össze kontrollos vizsgálatban.

MIÉRT VAN SZÜKSÉG A KÍSÉRLETRE A csecsemőkori SVT kezelését több tényező is megzavarja, beleértve a változó klinikai lefolyást, a kiújulás előrejelzésének képtelenségét és az aritmia szubsztrát feloldódásának „ismeretlen” természetét. Ez kihívás elé állítja az egészségügyi dolgozókat és a családokat. Előzetes felmérésünk eltérést mutatott ki a gyermekelektrofiziológusok és a gyermekkardiológusok között a csecsemőkori SVT kezelésére szolgáló gyógyszerválasztásban [12]. Nem világos, hogy a „szakértők” (az elektrofiziológusok) miért kezelik másképp az SVT-t, mint az orvosok többsége, akik SVT-ben szenvedő csecsemőket látnak. A legfontosabb, hogy ezeket a kezelési döntéseket anélkül hozzák meg, hogy egyértelmű bizonyítékokat támasztanának alá. A gyógyszerválasztás különbségei a Wolff-Parkinson-White-szindróma hátterében fellépő gyors ingerületvezetési és pitvari aritmiákról szóló esetjelentések miatti aggodalmat tükrözhetik [2, 9, 27, 40]. Lehetséges, hogy az elektrofiziológusok nem a digoxint választják a magas kiújulási arány miatt [10, 20, 26]; nem világos, hogy a digoxin jelent-e kockázatot az első életévben [17, 41]. A propranololról a jelentések szerint hatékony a kiújulás megelőzésében, és továbbra is javasolt a használata [2, 6, 16]. Ezenkívül a meglévő tudásanyag értelmezése számos korlátot vet fel. Például a gyermekkori SVT-vel kapcsolatos szinte minden tanulmány retrospektív jellegű, sok éven át, és magában foglalja az SVT különböző formáiban szenvedő betegek vizsgálatát, beleértve a Wolff-Parkinson-White szindrómában szenvedőket és a strukturális szívbetegségben szenvedőket. Sok esetben a kezelés sikertelenségeit és sikereit nem határozzák meg következetesen, és gyakori a többszörös gyógyszeres kezelés. E vizsgálatok végén gyakran hivatkoznak kontrollált klinikai vizsgálat szükségességére. Az ellenőrzött kísérleti eredmények hiányát pedig a meglévő publikált adatok értelmezésének fő korlátjaként említik [8, 26].

A Kanadai Health Protection Branch és az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága egyaránt elismeri, hogy kontrollált klinikai vizsgálatokra van szükség gyermekgyógyászati ​​betegeken. Tudomásunk szerint sem a digoxint, sem a propranololt nem értékelték gyermekgyógyászati ​​alkalmazásra az SVT-vel összefüggésben végzett kontrollált vizsgálatban, ennek ellenére mindkét gyógyszert gyakran használják. Ezért szükség van erre a vizsgálatra, mert a digoxint és a propranololt továbbra is a visszatérő SVT megelőzésének leggyakoribb terápiájaként használják. Hatékonyságukról jelentős vita folyik, megosztottak a terület szakértői és az általános kardiológusok. Nagy hatással lehet a betegekre, ha az egyik gyógyszer jobb, mint a másik, vagy több káros következményekkel jár (pl. kórházi felvételek). Ennek a vizsgálatnak az eredményei jelentős potenciállal rendelkeznek a csecsemők egészségére és a gondozásra gyakorolt ​​közvetlen hatásra Kanadában és világszerte. Ezt bizonyítja a kísérletet támogató elektrofiziológusok nagy száma.