Tachyfylaxe a upregulace zprostředkovaná diferenciálními adrenoreceptory

Alergická rýma postihuje až 25 % celosvětové populace a je spojena s astmatem. Kromě toho, nealergická rýma představuje více než 50 % pacientů s rýmou. U pacientů s alergickou rýmou, nealergickou rýmou a nachlazením je hlavním příznakem nosní blokáda. Ucpání nosu může ovlivnit kvalitu spánku a zhoršit výkon během dne. Je hlavní příčinou nemocenské absence a bylo prokázáno, že nepříznivě ovlivňuje kvalitu života. Nejúčinnější skupinou léků na tento symptom jsou nosní dekongestanty (sympatomimetika působící na alfa receptory). Bohužel dlouhodobé používání těchto sprejů může mít za následek stav tolerance (snížená účinnost), rebound nazální kongesci a nosní hyperreaktivitu nazývanou Rhinitis Medicamentosa. Je to špatně pochopený stav a mechanismus účinku je nejasný. Co také není jasné, je doba nástupu tolerance. Nakonec mnoho výzkumných studií prokázalo, že používání těchto nosních sprejů po mnoho týdnů nemělo za následek žádné vedlejší účinky. Ačkoli důkazy pro toto jsou rozporuplné, studie in vitro ukázaly, že je známo, že adrenoreceptory se vyvíjejí tolerance během několika dnů po použití agonisty. Navíc beta adrenoreceptory v plicích mohou být upregulovány (tj. tolerance může být obrácena) použitím kortikosteroidů. V průběhu mnoha let klinické praxe jsme také viděli, že současné užívání steroidních sprejů a dekongestantů nevede k toleranci nebo rebound fenoménu. A konečně, výzkum ukázal, že přetížení může být léčeno zastavením dekongestivního spreje a zahájením steroidních sprejů. Nestudujeme rebound kongesci, která trvá roky, než se vyvine zneužívání dekongestantů. To, co bychom chtěli demonstrovat, je nástup tolerance (která předchází odrazu) a její zvrácení steroidy. Zjistili bychom také, zda je za to zodpovědný jeden ze dvou alfa receptorů, což může vést k bezpečnému použití selektivního alfa 1 nebo alfa 2 agonisty v nose. Navrhujeme proto provést studii proof of concept za účelem vyhodnocení nástup tolerance nosním dekongestantem oxymetazolinem (OXY, jeho rozdílné účinky na alfa 1 a alfa 2 adrenoreceptory alfa 1 blokátorem Prazosinem a nakonec zvrácení tohoto procesu intranazálním steroidem (Fluticason). Přijímáme 31 pacientů (38 až 31) podle předchozích výzkumných studií a PNIF jako výsledného měřítka, pokud je skutečný rozdíl mezi oběma rameny 10 l/min. Celkem by bylo 7 návštěv ve skupině pro astma a alergie v nemocnici Ninewells, Dundee a Perth Royal Infirmary. Na screeningovou návštěvu se zúčastní zdraví dobrovolníci ve věku 18–65 let. Jejich maximální nasální inspirační průtok (PNIF) musí být vyšší než 100 l/min (nejlepší ze tří). Do studie budou zahrnuti všichni pacienti, kteří splňují kritéria pro zařazení a žádné z kritérií pro vyloučení. Bude jim vydán deník Peak Nasal Inspiratory Flow a deník symptomů. To si zaznamenají doma každé ráno před a 20 minut po použití nosních sprejů a opakují před spaním. Bude jim vydán nosní sprej Oxymetazoline, který se má používat podle doporučené dávky 2 vstříknutí do každé nosní dírky třikrát denně (lze použít až čtyřikrát denně), při probuzení, po obědě a před spaním. První návštěva bude zahrnovat základní vyšetření nosního průtoku krve a průtoku vzduchu. Pořadí testů bude následující: Za prvé, nazální vrcholový inspirační průtok (PNIF), za druhé aktivní přední rinomanometrie, zatřetí oscilometrie nosních impulsů a nakonec nazální průtok krve pomocí laserové dopplerovské průtokoměry. Budou mít také měření krevního tlaku vleže/vstoje. Poté bude následovat podání 1 mg perorálního přípravku Prazosin/Placebo v poloze na zádech. O 3 hodiny později se sestrojí křivka odpovědi na dávku (DRC) pomocí OXY ve 20minutových intervalech za použití kumulativních sekvenčních dávek 50 µg [1 stříknutí] , 100 µg [+ 1 stříknutí] a 200 µg na nosní dírku [+ 2 stříknutí]. 1. dávka a 2. dávka, pouze PNIF a rinomanometrie se provedou 10 minut po podání každé dávky. Po poslední dávce bude pořadí testů opět PNIF, aktivní přední rinomanometrie, oscilometrie nosních impulsů a laserová dopplerovská flowmetrie. První 2 hodiny vleže/ve stoje bude TK měřen v ½ hodinových intervalech; každou hodinu poté. Budou požádáni, aby si lehli do konce návštěvy (4 hodiny v klidu) nebo dokud nebude zaznamenán žádný posturální pokles krevního tlaku, podle toho, co nastane dříve. Velmi vzácně dochází při podávání přípravku Prazosin k poklesu krevního tlaku nazývanému „hypotenze první dávky“. K tomu dochází u pacientů s hypertenzí, kteří užívají vysokou dávku alfa-blokátoru, jako je Prazosin. Proto British National Formulary doporučí pacientům, aby dostali dávku řekněme 0,5 miligramu třikrát denně s první dávkou před spaním a pomalu ji zvyšovali až na maximální denní dávku 20 miligramů. Jsme v tomto rozmezí dávek. Kromě toho byly v klinické praxi předepisovány dávky až 5 miligramů a v předchozích výzkumných zkouškách bylo podáváno až 10 miligramů zdravým dobrovolníkům, kteří mají menší riziko účinku této první dávky. Kromě toho podle předchozích farmakokinetických a farmakodynamických studií během 4-6 hodin účinek Prazosinu na krevní tlak klesá. Proto bychom provedli Prazosinový provokační test a reakci na dávku OXY v poloze na zádech a žádný pacient nebude propuštěn, dokud posturální změna TK nebude v normálních mezích. Laserová dopplerovská flowmetrie je neinvazivní test určený k měření průtoku krve nosem. Rhinomanometrie je další neinvazivní test měřící nosní odpor a průtok. Oscilometrie je dalším parametrem měřeným na samotném rinomanometru. PNIF je neinvazivní měření průtoku vzduchu, což je v podstatě obrácený špičkový průtokoměr. Nebudou tedy použita žádná invazivní opatření. Toto pořadí testů bude provedeno 1. den a opakováno 14. den pro srovnání akutního a chronického užívání agonisty. 14. den Flutikason nosní sprej 2 stříknutí dvakrát denně a 17. den bude provedeno stejné pořadí testů. Protože se jedná o zkříženou studii, pacienti užívající placebo budou mít prazosin ve druhém rameni po týdenním vymývání mezi nimi. Po celou dobu bude dodržován stejný postup pro výzvu Prazosin/Placebo.