Tachifilassi e sovraregolazione mediate da adrenorecettori differenziali

La rinite allergica colpisce fino al 25% della popolazione mondiale ed è associata all'asma. Inoltre, la rinite non allergica rappresenta oltre il 50% dei malati di rinite. I pazienti con rinite allergica, rinite non allergica e raffreddore comune hanno il blocco nasale come sintomo principale. Il blocco nasale può influire sulla qualità del sonno e compromette le prestazioni diurne. È una delle principali cause di assenteismo per malattia e ha dimostrato di influire negativamente sulla qualità della vita. La classe di farmaci più efficace per questo sintomo sono i decongestionanti nasali (simpaticomimetici che agiscono sui recettori alfa). Purtroppo l'uso prolungato di questi spray può determinare una condizione di tolleranza (ridotta efficacia), congestione nasale di rimbalzo e iperreattività nasale chiamata rinite medicamentosa. È una condizione poco conosciuta e il meccanismo d'azione non è chiaro. Ciò che inoltre non è chiaro è il momento dell'inizio della tolleranza. Infine molti studi di ricerca hanno dimostrato che l'uso di questi spray nasali per molte settimane non ha provocato alcun effetto collaterale. Sebbene le prove di ciò siano contrastanti, gli studi in vitro hanno dimostrato che è noto che gli adrenorecettori sviluppano tolleranza entro pochi giorni dall'uso dell'agonista. Inoltre i beta adrenorecettori nel polmone possono essere sovraregolati (cioè, la tolleranza può essere invertita) mediante l'uso di corticosteroidi. Abbiamo anche visto in molti anni di pratica clinica che l'uso concomitante di spray steroidei e decongestionanti non provoca tolleranza o rimbalzo. Infine, la ricerca ha dimostrato che la congestione da rimbalzo può essere trattata interrompendo lo spray decongestionante e avviando spray steroidi. Non stiamo studiando la congestione del rimbalzo che richiede anni di abuso decongestionante per svilupparsi. Quello che vorremmo dimostrare è l'inizio della tolleranza (che precede il rimbalzo) e la sua inversione con gli steroidi. Vorremmo anche scoprire se uno dei due recettori alfa è responsabile di questo, il che potrebbe portare a un agonista selettivo alfa 1 o alfa 2 utilizzato in modo sicuro nel naso. Proponiamo quindi di condurre uno studio di prova per valutare il inizio della tolleranza da parte del decongestionante nasale Oxymetazoline (OXY, i suoi effetti differenziali sugli adrenorecettori alfa 1 e alfa 2 da parte di un bloccante alfa 1 Prazosin e infine l'inversione di questo processo da parte dello steroide intranasale (Fluticasone). Stiamo reclutando 31 pazienti (da 38 a 31 completi) in base a precedenti studi di ricerca e PNIF come misura di esito se la vera differenza tra i due bracci è di 10 l/min. Ci sarebbero state un totale di 7 visite al gruppo Asthma and Allergy al Ninewells Hospital, Dundee e Perth Royal Infirmary. I volontari sani di età compresa tra 18 e 65 anni parteciperanno a una visita di screening. Il loro flusso inspiratorio nasale di picco (PNIF) deve essere superiore a 100 l/min (meglio di tre). Tutti i pazienti che soddisfano i criteri di inclusione e nessuno dei criteri di esclusione saranno inclusi nello studio. Riceveranno un diario del flusso inspiratorio nasale di picco e un diario dei sintomi. Questo lo registreranno a casa ogni mattina prima e 20 minuti dopo aver usato i loro spray nasali e lo ripeteranno prima di coricarsi. Verranno loro forniti Oxymetazoline spray nasale da utilizzare secondo la dose raccomandata di 2 spruzzi in ciascuna narice tre volte al giorno (può essere utilizzato fino a quattro volte al giorno), al risveglio, dopo pranzo e prima di coricarsi. La prima visita includerà un flusso sanguigno nasale di base e test del flusso d'aria. L'ordine dei test sarà il seguente: in primo luogo, il picco di flusso inspiratorio nasale (PNIF), in secondo luogo, la rinomanometria anteriore attiva, in terzo luogo, l'oscillometria dell'impulso nasale e, infine, il flusso sanguigno nasale utilizzando la flussimetria laser doppler. Avranno anche misurazioni della pressione sanguigna sdraiati / in piedi. Questo sarà seguito dalla somministrazione di 1 mg di Prazosin/Placebo per via orale in posizione supina. 3 ore dopo verrà costruita una curva dose-risposta (DRC) con OXY a intervalli di 20 minuti utilizzando dosi sequenziali cumulative di 50 µg [1 spruzzo], 100 µg[+ 1 spruzzo] e 200 µg per narice[+ 2 schizzi].Dopo 1a dose e 2a dose, solo PNIF e rinomanometria verranno eseguiti 10 minuti dopo ogni somministrazione della dose. Dopo l'ultima dose, l'ordine dei test sarà di nuovo PNIF, rinomanometria anteriore attiva, oscillometria dell'impulso nasale e flussimetria laser Doppler. Per le prime 2 ore la PA sdraiata/in piedi sarà misurata a intervalli di mezz'ora; ogni ora successiva. Verrà chiesto loro di sdraiarsi fino alla fine della visita (4 ore di seguito) o fino a quando non si registra alcun calo posturale della pressione arteriosa, a seconda di quale evento si verifichi per primo. C'è molto raramente un calo della pressione sanguigna durante la somministrazione di Prazosin chiamato "ipotensione da prima dose". Ciò accade nei pazienti ipertesi che assumono una dose elevata di un alfa-bloccante come Prazosin. Pertanto il British National Formulary consiglierà ai pazienti di ricevere una dose di diciamo 0,5 milligrammi tre volte al giorno con la prima dose prima di coricarsi e di aumentarli lentamente fino a una dose massima giornaliera di 20 milligrammi. Siamo in questo range di dosaggio. Inoltre, nella pratica clinica, sono state prescritte dosi fino a 5 milligrammi e in precedenti studi di ricerca sono stati somministrati fino a 10 milligrammi a volontari sani che hanno un rischio minore di questo effetto della prima dose. Inoltre, secondo precedenti studi farmacocinetici e farmacodinamici, entro 4-6 ore l'effetto della prazosina sulla pressione arteriosa diminuisce. Pertanto condurremo il test di provocazione Prazosin e la risposta alla dose OXY in posizione supina e nessun paziente verrà dimesso fino a quando la variazione posturale della pressione arteriosa non rientrerà nei limiti normali. La flussimetria laser doppler è un test non invasivo progettato per misurare il flusso sanguigno attraverso il naso. La rinomanometria è un altro test non invasivo che misura la resistenza e il flusso nasale. L'oscillometria è un altro parametro misurato sulla stessa macchina Rhinomanometry.PNIF è una misura non invasiva del flusso d'aria che è fondamentalmente un misuratore di flusso di picco invertito. Pertanto non verranno utilizzate misure invasive. Questo ordine di test verrà eseguito il giorno 1 e ripetuto il giorno 14 per confrontare l'uso acuto con l'agonista cronico. Il giorno 14 verrà somministrato Fluticasone spray nasale 2 spruzzi due volte al giorno e il giorno 17 verrà eseguito lo stesso ordine di test. Poiché si tratta di uno studio incrociato, i pazienti che ricevono il placebo riceveranno prazosina nel secondo braccio dopo una settimana di sospensione nel mezzo. La stessa procedura per la sfida Prazosin/Placebo sarà seguita per tutto il tempo.