Różnicowa tachyfilaksja i regulacja w górę za pośrednictwem adrenoreceptorów

Alergiczny nieżyt nosa dotyka do 25% światowej populacji i jest związany z astmą. Ponadto niealergiczny nieżyt nosa dotyczy ponad 50% osób cierpiących na nieżyt nosa. U pacjentów z alergicznym nieżytem nosa, niealergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa i przeziębieniem głównym objawem jest niedrożność nosa. Niedrożność nosa może wpływać na jakość snu i upośledzać wydajność w ciągu dnia. Jest to główna przyczyna absencji chorobowej i wykazano, że niekorzystnie wpływa na jakość życia. Najskuteczniejszą klasą leków na ten objaw są leki zmniejszające przekrwienie błony śluzowej nosa (sympatykomimetyki działające na receptory alfa). Niestety długotrwałe stosowanie tych aerozoli może skutkować stanem tolerancji (zmniejszona skuteczność), nawracającym przekrwieniem błony śluzowej nosa i nadreaktywnością błony śluzowej nosa zwanej Rhinitis Medicamentosa. Jest to słabo poznany stan, a mechanizm działania jest niejasny. Niejasny jest również czas do wystąpienia tolerancji. Wreszcie wiele badań naukowych wykazało, że stosowanie tych aerozoli do nosa przez wiele tygodni nie spowodowało żadnych skutków ubocznych. Chociaż dowody na to są sprzeczne, badania in vitro wykazały, że adrenoreceptory rozwijają tolerancję w ciągu kilku dni od zastosowania agonisty. Ponadto beta-adrenoreceptory w płucach mogą być regulowane w górę (tj. tolerancja może zostać odwrócona) przez zastosowanie kortykosteroidów. W ciągu wielu lat praktyki klinicznej zaobserwowaliśmy również, że jednoczesne stosowanie aerozoli steroidowych i leków zmniejszających przekrwienie nie powoduje tolerancji ani nawrotu. Wreszcie, badania wykazały, że przekrwienie z odbicia można leczyć, przerywając spray zmniejszający przekrwienie i rozpoczynając spraye steroidowe. Nie badamy przekrwienia z odbicia, które wymaga lat nadużywania leków zmniejszających przekrwienie. Chcielibyśmy pokazać początek tolerancji (która poprzedza odbicie) i jej odwrócenie przez sterydy. Chcielibyśmy również dowiedzieć się, czy jeden z dwóch receptorów alfa jest za to odpowiedzialny, co może prowadzić do bezpiecznego stosowania selektywnego agonisty alfa 1 lub alfa 2 w nosie. Dlatego proponujemy przeprowadzenie badania koncepcyjnego w celu oceny początek tolerancji przez środek zmniejszający przekrwienie błony śluzowej nosa, oksymetazolinę (OXY, jej zróżnicowany wpływ na adrenoreceptory alfa 1 i alfa 2 przez bloker alfa 1 Prazosin i wreszcie odwrócenie tego procesu przez steroid donosowy (Fluticasone). Rekrutujemy 31 pacjentów (od 38 do 31) zgodnie z wcześniejszymi badaniami i PNIF jako miarą wyniku, jeśli rzeczywista różnica między dwiema grupami wynosi 10 l/min. W sumie odbędzie się 7 wizyt w grupie ds. astmy i alergii w Ninewells Hospital, Dundee i Perth Royal Infirmary. Zdrowi Wolontariusze w wieku 18-65 lat przyjdą na wizytę przesiewową. Ich szczytowy nosowy przepływ wdechowy (PNIF) musi przekraczać 100 l/min (najlepiej z trzech). Wszyscy pacjenci, którzy spełniają kryteria włączenia i żadne z kryteriów wykluczenia, zostaną włączeni do badania. Otrzymają dzienniczek Szczytowego Nosowego Przepływu Wdechowego i dzienniczek objawów. Będą to rejestrować w domu każdego ranka przed i 20 minut po użyciu aerozoli do nosa i powtarzać przed snem. Otrzymają aerozol do nosa Oxymetazoline, który należy stosować zgodnie z zalecaną dawką 2 psiknięć do każdego otworu nosowego trzy razy dziennie (można stosować do czterech razy dziennie), po przebudzeniu, po obiedzie i przed snem. Pierwsza wizyta obejmuje podstawowe badanie przepływu krwi przez nos i przepływ powietrza. Kolejność badań będzie następująca: Po pierwsze, szczytowy przepływ wdechowy nosa (PNIF), po drugie, aktywna rynomanometria przednia, po trzecie, nosowa oscylometria impulsowa, a na końcu przepływ krwi przez nos za pomocą przepływomierza laserowego Dopplera. Będą mieli również pomiary ciśnienia krwi w pozycji leżącej / stojącej. Następnie zostanie podane doustnie 1 mg prazosyny/placebo w pozycji leżącej. 3 godziny później zostanie skonstruowana krzywa dawka-odpowiedź (DRC) z OXY w 20-minutowych odstępach przy użyciu skumulowanych kolejnych dawek 50 µg [1 wytrysk] , 100 µg [+ 1 wytrysk ] i 200 µg na nozdrze [+ 2 wytryski). 1. dawka i 2. dawka, tylko PNIF i Rynomanometria zostaną wykonane 10 minut po podaniu każdej dawki . Po ostatniej dawce kolejność badań ponownie będzie następująca: PNIF, aktywna rynomanometria przednia, oscylometria impulsów nosowych i przepływometria laserowa Dopplera. Przez pierwsze 2 godziny w pozycji leżącej/stojącej BP będzie mierzone w odstępach półgodzinnych; później co godzinę. Zostaną poproszeni o położenie się do końca wizyty (4 godziny w dół) lub do momentu, gdy nie zostanie odnotowany spadek ciśnienia krwi w pozycji posturalnej, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Bardzo rzadko po podaniu leku Prazosin występuje spadek ciśnienia krwi nazywany „niedociśnieniem po pierwszej dawce”. Dzieje się tak u pacjentów z nadciśnieniem, którzy przyjmują duże dawki alfa-adrenolityków, takich jak Prazosin. Dlatego British National Formulary zaleci pacjentom podawanie dawki, powiedzmy, 0,5 miligrama trzy razy dziennie z pierwszą dawką przed snem i powolne zwiększanie ich do maksymalnej dziennej dawki 20 miligramów. Mieścimy się w tym zakresie dawek. Ponadto w praktyce klinicznej przepisywano dawki do 5 miligramów, a we wcześniejszych badaniach naukowych do 10 miligramów podawano zdrowym ochotnikom, u których ryzyko wystąpienia efektu pierwszej dawki jest mniejsze. Ponadto, zgodnie z wcześniejszymi badaniami farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi, w ciągu 4-6 godzin wpływ prazosyny na ciśnienie krwi słabnie. Dlatego test prowokacyjny prazosyny i odpowiedź na dawkę OXY przeprowadzilibyśmy w pozycji leżącej i żaden pacjent nie zostanie wypisany, dopóki zmiana ciśnienia posturalnego nie znajdzie się w granicach normy. Laserowy przepływomierz dopplerowski jest nieinwazyjnym testem przeznaczonym do pomiaru przepływu krwi przez nos. Rynomanometria to kolejny nieinwazyjny test mierzący opór i przepływ przez nos. Oscylometria to kolejny parametr mierzony na samej maszynie Rhinomanometry. PNIF to nieinwazyjna miara przepływu powietrza, która jest zasadniczo odwróconym przepływomierzem szczytowym. W ten sposób nie zostaną zastosowane żadne inwazyjne środki. Ta kolejność testów zostanie przeprowadzona w dniu 1 i powtórzona w dniu 14 w celu porównania ostrego i przewlekłego stosowania agonistów. W dniu 14. Fluticasone aerozol do nosa zostanie wydany w postaci 2 dawek dwa razy dziennie, aw dniu 17. zostanie przeprowadzona ta sama kolejność testów. Ponieważ jest to badanie krzyżowe, pacjenci otrzymujący placebo otrzymają prazosynę w drugim ramieniu po tygodniowym wypłukaniu pomiędzy nimi. Ta sama procedura będzie stosowana w przypadku prowokacji prazosyną/placebo.