Differensiell adrenoreseptormediert takyfylakse og oppregulering

Allergisk rhinitt rammer opptil 25 % av verdens befolkning og er assosiert med astma. Videre utgjør ikke-allergisk rhinitt mer enn 50 % av rhinitt-lidende. Pasienter med allergisk rhinitt, ikke-allergisk rhinitt og forkjølelse har neseblokkering som hovedsymptom. Neseblokkering kan påvirke søvnkvaliteten og svekke ytelsen på dagtid. Det er en viktig årsak til sykefravær og har vist seg å påvirke livskvaliteten negativt. Den mest effektive klassen av legemidler for dette symptomet er neseavsvellende midler (sympathomimetika som virker på alfa-reseptorer). Dessverre kan langvarig bruk av disse sprayene føre til en tilstand med toleranse (redusert effekt), rebound nesetetthet og nasal hyperreaktivitet kalt Rhinitis Medicamentosa. Det er en dårlig forstått tilstand og virkningsmekanismen er uklar. Det som heller ikke er klart er tidspunktet for utbruddet av toleranse. Endelig har mange forskningsstudier vist at bruk av disse nesesprayene i mange uker ikke resulterte i noen bivirkninger. Selv om bevis for dette er motstridende, har in vitro-studier vist at adrenoreseptorer er kjent for å utvikle toleranse i løpet av dager etter agonistbruk. Dessuten kan beta-adrenoreseptorer i lungen oppreguleres (dvs. toleranse kan reverseres) ved bruk av kortikosteroider. Vi har også sett over mange års klinisk praksis at samtidig bruk av steroidsprayer og dekongestanter ikke resulterer i toleranse eller rebound. Til slutt har forskning vist at rebound congestion kan behandles ved å stoppe den dekongestant spray og starte steroid spray. Vi studerer ikke rebound congestion som tar år med dekongestant misbruk å utvikle. Det vi ønsker å demonstrere er begynnelsen av toleranse (som går foran rebound) og dens reversering av steroider. Vi vil også finne ut om en av de to alfa-reseptorene er ansvarlige for dette, noe som kan føre til at en selektiv alfa 1- eller alfa-2-agonist kan brukes trygt i nesen. Vi foreslår derfor å gjennomføre en proof of concept-studie for å evaluere begynnelse av toleranse av nasal dekongestant Oxymetazoline (OXY, dets differensielle effekter på alfa 1 og alfa 2 adrenoreseptorer av en alfa 1 blokker Prazosin og til slutt reversering av denne prosessen med intranasal steroid (Fluticason). Vi rekrutterer 31 pasienter (38 til fullførte 31) i henhold til tidligere forskningsstudier og PNIF som et resultatmål hvis den sanne forskjellen mellom de to armene er 10L/min. Det vil være totalt 7 besøk til astma- og allergigruppen ved Ninewells Hospital, Dundee og Perth Royal Infirmary. Friske frivillige fra 18-65 år kommer på screeningbesøk. Deres Peak Nasal Inspiratory Flow (PNIF) må være mer enn 100L/min (best av tre). Alle pasienter som tilfredsstiller inklusjonskriteriene og ingen av eksklusjonskriteriene vil bli inkludert i studien. De vil få utstedt en Peak Nasal Inspiratory Flow-dagbok og en symptomdagbok. Dette vil de ta opp hjemme hver morgen før og 20 minutter etter bruk av nesesprayen og gjentas før leggetid. De vil bli utstedt med Oxymetazoline nesespray som skal brukes i henhold til anbefalt dose på 2 sprut i hvert nesebor tre ganger daglig (kan brukes opptil fire ganger daglig), ved oppvåkning, etter lunsj og før sengetid. Det første besøket vil inkludere en baseline neseblodstrøm og luftstrømstester. Rekkefølgen på testene vil være som følger: For det første nasal peak inspiratory flow (PNIF), for det andre aktiv fremre rhinomometri, for det tredje nasal impulsoscillometri, og til slutt nasal blodstrøm ved bruk av Laser Doppler Flowmetri. De vil også ha liggende/stående blodtrykksmålinger. Dette vil bli fulgt av administrering av 1 mg oral Prazosin/Placebo i ryggleie. 3 timer senere vil en doseresponskurve (DRC) bli konstruert med OXY med 20 minutters intervaller ved bruk av kumulative sekvensielle doser på 50 µg [1 sprut], 100 µg [+ 1 sprut ] og 200 µg per nesebor[+ 2 s]. 1. dose og 2. dose, kun PNIF og rhinomometri vil bli utført 10 minutter etter hver doseadministrasjon. Etter siste dose vil testrekkefølgen igjen være PNIF, aktiv fremre rhinomometri, nasal impulsoscillometri og laser Doppler flowmetri. De første 2 timene vil liggende/stående blodtrykk bli målt med intervaller på ½ time; hver time deretter. De vil bli bedt om å legge seg ned til slutten av besøket (4 timer ned) eller til det ikke er registrert noe posturalt blodtrykksfall, avhengig av hva som kommer først. Det er svært sjelden et blodtrykksfall ved å gi Prazosin kalt "første dose hypotensjon". Dette skjer hos hypertensive pasienter som tar en høy dose av en alfablokker som Prazosin. Derfor vil British National Formulary råde pasienter til å få en dose på for eksempel 0,5 milligram tre ganger daglig med den første dosen ved sengetid og dem sakte økt til en maksimal daglig dose på 20 milligram. Vi er innenfor dette doseområdet. I klinisk praksis har dessuten doser på opptil 5 milligram blitt foreskrevet, og i tidligere forskningsstudier har opptil 10 milligram blitt gitt til friske frivillige som har mindre risiko for denne første doseeffekten. Videre, ifølge tidligere farmakokinetiske og farmakodynamiske studier innen 4-6 timer, avtar Prazosin-effekten på blodtrykket. Derfor vil vi gjennomføre Prazosin-utfordringstesten og OXY-doseresponsen i liggende stilling, og ingen pasienter vil bli utskrevet før postural BP-endringen er innenfor normale grenser. Laser Doppler Flowmetry er en ikke-invasiv test designet for å måle blodstrømmen gjennom nesen. Rhinomometri er en annen ikke-invasiv test som måler nasal motstand og flyt. Oscillometri er en annen parameter som måles på selve rhinomometri-maskinen. PNIF er et ikke-invasivt mål på luftstrøm som i utgangspunktet er en peak flow-måler reversert. Det vil derfor ikke bli brukt invasive tiltak. Denne rekkefølgen av tester vil bli utført på dag 1 og gjentatt på dag 14 for å sammenligne akutt med kronisk agonistbruk. På dag 14 vil Fluticasone nesespray gis 2 sprut to ganger daglig, og på dag 17 vil samme rekkefølge av tester bli utført. Siden dette er en cross-over-studie, vil pasientene som får placebo ha prazosin i den andre armen etter en ukes utvasking i mellom. Den samme prosedyren for Prazosin/Placebo-utfordring vil bli fulgt gjennom.