Differentielle Adrenorezeptor-vermittelte Tachyphylaxe und Hochregulierung

Allergische Rhinitis betrifft bis zu 25 % der Weltbevölkerung und ist mit Asthma assoziiert. Darüber hinaus macht nichtallergische Rhinitis mehr als 50 % der Rhinitis-Kranken aus. Patienten mit allergischer Rhinitis, nichtallergischer Rhinitis und Erkältung haben eine verstopfte Nase als Hauptsymptom. Eine verstopfte Nase kann die Schlafqualität beeinträchtigen und die Tagesleistung beeinträchtigen. Sie ist eine der Hauptursachen für krankheitsbedingte Fehlzeiten und wirkt sich nachweislich negativ auf die Lebensqualität aus. Die wirksamste Arzneimittelklasse für dieses Symptom sind die abschwellenden Nasenmittel (Sympathomimetika, die auf Alpha-Rezeptoren wirken). Leider kann eine längere Anwendung dieser Sprays zu einem Toleranzzustand (verminderte Wirksamkeit), Rebound-Nasenverstopfung und nasaler Hyperreaktivität namens Rhinitis medicamentosa führen. Es ist ein kaum verstandener Zustand und der Wirkungsmechanismus ist unklar. Ebenfalls unklar ist die Zeit bis zum Einsetzen der Toleranz. Schließlich haben viele Forschungsstudien gezeigt, dass die Verwendung dieser Nasensprays über viele Wochen keine Nebenwirkungen hatte. Obwohl die Beweise dafür widersprüchlich sind, haben In-vitro-Studien gezeigt, dass Adrenorezeptoren bekanntermaßen innerhalb weniger Tage nach der Anwendung von Agonisten eine Toleranz entwickeln. Darüber hinaus können Beta-Adrenorezeptoren in der Lunge durch die Verwendung von Kortikosteroiden hochreguliert werden (d. h. die Toleranz kann umgekehrt werden). Wir haben auch in vielen Jahren der klinischen Praxis gesehen, dass die gleichzeitige Anwendung von Steroidsprays und abschwellenden Mitteln nicht zu Toleranz oder Rebound führt. Schließlich hat die Forschung gezeigt, dass eine Rebound-Kongestion behandelt werden kann, indem das abschwellende Spray abgesetzt und mit Steroidsprays begonnen wird. Wir untersuchen keine Rebound-Kongestion, die Jahre des abschwellenden Missbrauchs benötigt, um sich zu entwickeln. Was wir demonstrieren möchten, ist das Einsetzen der Toleranz (die dem Rebound vorausgeht) und ihre Umkehrung durch Steroide. Wir würden auch herausfinden, ob einer der beiden Alpha-Rezeptoren dafür verantwortlich ist, was dazu führen kann, dass ein selektiver Alpha-1- oder Alpha-2-Agonist sicher in der Nase verwendet wird. Wir schlagen daher vor, eine Proof-of-Concept-Studie zur Bewertung durchzuführen Beginn der Toleranz durch nasal abschwellendes Oxymetazolin (OXY), seine unterschiedlichen Wirkungen auf Alpha-1- und Alpha-2-Adrenorezeptoren durch einen Alpha-1-Blocker Prazosin und schließlich die Umkehrung dieses Prozesses durch intranasales Steroid (Fluticason). Wir rekrutieren 31 Patienten (38 bis 31) gemäß früheren Forschungsstudien und PNIF als Ergebnismaß, wenn der tatsächliche Unterschied zwischen den beiden Armen 10 l/min beträgt. Es würden insgesamt 7 Besuche in der Asthma- und Allergiegruppe im Ninewells Hospital, Dundee und Perth Royal Infirmary stattfinden. Gesunde Freiwillige im Alter von 18 bis 65 Jahren nehmen an einem Screening-Besuch teil. Ihr maximaler nasaler Inspirationsfluss (PNIF) muss mehr als 100 l/min (Best of Three) betragen. Alle Patienten, die die Einschlusskriterien und keines der Ausschlusskriterien erfüllen, werden in die Studie aufgenommen. Sie erhalten ein Tagebuch über den maximalen nasalen Inspirationsfluss und ein Symptomtagebuch. Dies werden sie jeden Morgen vor und 20 Minuten nach der Anwendung ihrer Nasensprays zu Hause aufzeichnen und vor dem Schlafengehen wiederholen. Sie erhalten Oxymetazolin-Nasenspray, das entsprechend der empfohlenen Dosis von 2 Spritzern in jedes Nasenloch dreimal täglich (kann bis zu viermal täglich verwendet werden) nach dem Aufwachen, nach dem Mittagessen und vor dem Schlafengehen anzuwenden ist. Der erste Besuch umfasst einen Grundlinientest für den Nasenblutfluss und den Luftstrom. Die Reihenfolge der Tests ist wie folgt: Erstens nasaler Spitzeninspirationsfluss (PNIF), zweitens aktive anteriore Rhinomanometrie, drittens nasale Impulsoszillometrie und schließlich nasaler Blutfluss mittels Laser-Doppler-Flowmetrie. Sie werden auch Liege-/Stand-Blutdruckmessungen haben. Darauf folgt die Verabreichung von 1 mg oralem Prazosin/Placebo in Rückenlage. 3 Stunden später wird eine Dosis-Wirkungs-Kurve (DRC) mit OXY in 20-Minuten-Intervallen unter Verwendung kumulativer aufeinanderfolgender Dosen von 50 µg [1 Spritzer], 100 µg [+ 1 Spritzer] und 200 µg pro Nasenloch [+ 2 Spritzer] erstellt. Danach 1. Dosis und 2. Dosis, nur PNIF und Rhinomanometrie werden 10 Minuten nach jeder Dosisverabreichung durchgeführt. Nach der letzten Dosis ist die Testreihenfolge wieder PNIF, aktive anteriore Rhinomanometrie, nasale Impulsoszillometrie und Laser-Doppler-Flowmetrie. In den ersten 2 Stunden wird der Blutdruck im Liegen/Stehen in ½-Stunden-Intervallen gemessen; danach stündlich. Sie werden gebeten, sich bis zum Ende des Besuchs (4 Stunden nach unten) oder bis kein posturaler Blutdruckabfall mehr zu verzeichnen ist, je nachdem, was zuerst eintritt, hinzulegen. Sehr selten kommt es bei der Gabe von Prazosin zu einem Blutdruckabfall, der als „Hypotonie bei der ersten Dosis“ bezeichnet wird. Dies geschieht bei Bluthochdruckpatienten, die eine hohe Dosis eines Alphablockers wie Prazosin einnehmen. Daher empfiehlt das British National Formulary den Patienten, dreimal täglich eine Dosis von beispielsweise 0,5 Milligramm zu verabreichen, wobei die erste Dosis vor dem Schlafengehen erfolgt und langsam bis zu einer maximalen Tagesdosis von 20 Milligramm erhöht wird. Wir befinden uns in diesem Dosisbereich. Darüber hinaus wurden in der klinischen Praxis Dosen von bis zu 5 Milligramm verschrieben und in früheren Forschungsstudien wurden gesunden Freiwilligen, bei denen ein geringeres Risiko für diesen Effekt der ersten Dosis besteht, bis zu 10 Milligramm verabreicht. Darüber hinaus lässt nach früheren pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Studien die Wirkung von Prazosin auf den Blutdruck innerhalb von 4-6 Stunden nach. Daher würden wir den Prazosin-Challenge-Test und die OXY-Dosis-Reaktion in Rückenlage durchführen und kein Patient wird entlassen, bis die posturale BP-Änderung innerhalb normaler Grenzen liegt. Die Laser-Doppler-Flowmetrie ist ein nicht-invasiver Test zur Messung des Blutflusses durch die Nase. Die Rhinomanometrie ist ein weiterer nicht-invasiver Test, der den Nasenwiderstand und -fluss misst. Die Oszillometrie ist ein weiterer Parameter, der auf dem Rhinomanometrie-Gerät selbst gemessen wird. PNIF ist eine nichtinvasive Messung des Luftstroms, die im Grunde ein umgekehrtes Peak-Flow-Meter ist. Somit werden keine invasiven Maßnahmen angewendet. Diese Testreihenfolge wird an Tag 1 durchgeführt und an Tag 14 wiederholt, um die akute mit der chronischen Anwendung von Agonisten zu vergleichen. An Tag 14 werden Fluticason-Nasenspray zweimal täglich 2 Sprühstöße verabreicht, und an Tag 17 werden die Tests in der gleichen Reihenfolge durchgeführt. Da es sich um eine Crossover-Studie handelt, erhalten die Patienten, die Placebo erhalten, Prazosin im zweiten Arm, nachdem sie eine Woche lang ausgewaschen wurden. Dasselbe Verfahren für die Prazosin/Placebo-Challenge wird durchgehend befolgt.