Tachyphylaxie et régulation positive médiées par les récepteurs adrénergiques différentiels

La rhinite allergique touche jusqu'à 25 % de la population mondiale et est associée à l'asthme. De plus, la rhinite non allergique représente plus de 50 % des personnes souffrant de rhinite. Les patients atteints de rhinite allergique, de rhinite non allergique et de rhume ont comme principal symptôme une obstruction nasale. L'obstruction nasale peut affecter la qualité du sommeil et nuire aux performances diurnes. Il s'agit d'une cause majeure d'absentéisme maladie et il a été démontré qu'il affecte négativement la qualité de vie. La classe de médicaments la plus efficace pour ce symptôme sont les décongestionnants nasaux (sympathomimétiques agissant sur les récepteurs alpha). Malheureusement, l'utilisation prolongée de ces sprays peut entraîner un état de tolérance (efficacité réduite), une congestion nasale de rebond et une hyperréactivité nasale appelée rhinite médicamenteuse. C'est une condition mal comprise et le mécanisme d'action n'est pas clair. Ce qui n'est pas clair non plus, c'est le délai d'apparition de la tolérance. Enfin de nombreuses recherches ont démontré que l'utilisation de ces vaporisateurs nasaux pendant plusieurs semaines n'entraînait aucun effet secondaire. Bien que les preuves en ce sens soient contradictoires, des études in vitro ont montré que les récepteurs adrénergiques sont connus pour développer une tolérance dans les jours suivant l'utilisation de l'agoniste. De plus, les récepteurs bêta-adrénergiques dans les poumons peuvent être régulés positivement (c'est-à-dire que la tolérance peut être inversée) par l'utilisation de corticostéroïdes. Nous avons également constaté au cours de nombreuses années de pratique clinique que l'utilisation concomitante de sprays stéroïdes et de décongestionnants n'entraîne pas de tolérance ou de rebond. Enfin, la recherche a montré que la congestion rebond peut être traitée en arrêtant le spray décongestionnant et en commençant les sprays stéroïdes. Nous n'étudions pas la congestion rebond qui met des années d'abus décongestionnants à se développer. Ce que nous voudrions démontrer, c'est le début de la tolérance (qui précède le rebond) et son inversion par les stéroïdes. Nous aimerions également savoir si l'un des deux récepteurs alpha est responsable de cela, ce qui peut conduire à l'utilisation sûre d'un agoniste sélectif alpha 1 ou alpha 2 dans le nez. Nous proposons donc de mener une étude de preuve de concept pour évaluer la apparition de la tolérance par le décongestionnant nasal Oxymétazoline (OXY), ses effets différentiels sur les récepteurs adrénergiques alpha 1 et alpha 2 par un alpha 1 bloquant la Prazosine et enfin l'inversion de ce processus par un stéroïde intranasal (Fluticasone). Nous recrutons 31 patients (38 pour compléter 31) selon des études de recherche antérieures et PNIF comme mesure de résultat si la vraie différence entre les deux bras est de 10L/min. Il y aurait un total de 7 visites au groupe de l'asthme et des allergies à l'hôpital Ninewells, Dundee et Perth Royal Infirmary. Des volontaires en bonne santé âgés de 18 à 65 ans participeront à une visite de dépistage. Leur débit inspiratoire nasal maximal (PNIF) doit être supérieur à 100 L/min (le meilleur des trois). Tous les patients qui satisfont aux critères d'inclusion et aucun des critères d'exclusion seront inclus dans l'essai. Ils recevront un journal du débit inspiratoire nasal maximal et un journal des symptômes. Ce qu'ils enregistreront à la maison chaque matin avant et 20 minutes après l'utilisation de leurs sprays nasaux et répété avant le coucher. Ils recevront un spray nasal Oxymetazoline à utiliser selon la dose recommandée de 2 giclées dans chaque narine trois fois par jour (peut être utilisé jusqu'à quatre fois par jour), au réveil, après le déjeuner et avant le coucher. La première visite comprendra des tests de débit sanguin nasal et de débit d'air de base. L'ordre des tests sera le suivant : premièrement, débit inspiratoire de pointe nasal (PNIF), deuxièmement, rhinomanométrie antérieure active, troisièmement, oscillométrie d'impulsion nasale, et enfin, débit sanguin nasal à l'aide de la débitmétrie laser Doppler. Ils auront également des mesures de tension artérielle en position couchée / debout. Cela sera suivi de l'administration de 1 mg de Prazosine/Placebo par voie orale en position couchée. 3 heures plus tard, une courbe dose-réponse (DRC) sera construite avec OXY à intervalles de 20 minutes en utilisant des doses séquentielles cumulées de 50 µg [1 jet] , 100 µg [+ 1 jet ] et 200 µg par narine [+ 2 jets]. Après 1ère dose et 2ème dose, seules la PNIF et la rhinomanométrie seront effectuées 10 minutes après chaque administration de dose. Après la dernière dose, l'ordre des tests sera à nouveau PNIF, rhinomanométrie antérieure active, oscillométrie d'impulsion nasale et débitmétrie laser Doppler. Pendant les 2 premières heures en position couchée/debout, la pression artérielle sera mesurée à des intervalles d'une demi-heure ; horaire par la suite. Il leur sera demandé de s'allonger jusqu'à la fin de la visite (4 heures de repos) ou jusqu'à ce qu'aucune baisse posturale de la pression artérielle ne soit enregistrée, selon la première éventualité. Il y a très rarement une baisse de la pression artérielle lors de l'administration de Prazosin, appelée « hypotension à la première dose ». Cela se produit chez les patients hypertendus qui prennent une dose élevée d'un alpha-bloquant comme la Prazosine. Par conséquent, le British National Formulary conseillera aux patients de recevoir une dose de disons 0,5 milligrammes trois fois par jour avec la première dose au coucher et de les augmenter lentement jusqu'à une dose quotidienne maximale de 20 milligrammes. Nous sommes dans cette fourchette de dose. De plus, dans la pratique clinique, des doses allant jusqu'à 5 milligrammes ont été prescrites et dans des essais de recherche précédents, jusqu'à 10 milligrammes ont été administrés à des volontaires sains qui ont un risque moindre de cet effet de la première dose. De plus, selon des études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques antérieures dans les 4 à 6 heures, l'effet de la prazosine sur la tension artérielle diminue. Par conséquent, nous effectuerions le test de provocation Prazosin et la dose-réponse OXY en position couchée et aucun patient ne sortira jusqu'à ce que le changement de PA postural soit dans les limites normales. La débitmétrie laser Doppler est un test non invasif conçu pour mesurer le débit sanguin par le nez. La rhinomanométrie est un autre test non invasif mesurant la résistance et le débit nasaux. L'oscillométrie est un autre paramètre mesuré sur la machine de rhinomanométrie elle-même. PNIF est une mesure non invasive du débit d'air qui est essentiellement un débitmètre de pointe inversé. Ainsi, aucune mesure invasive ne sera utilisée. Cet ordre de tests sera effectué le jour 1 et répété le jour 14 pour comparer l'utilisation aiguë et chronique d'agonistes. Au jour 14, le spray nasal Fluticasone 2 giclées deux fois par jour sera émis et au jour 17, le même ordre de tests sera effectué. Comme il s'agit d'une étude croisée, les patients recevant un placebo auront de la prazosine dans le deuxième bras après une semaine de sevrage entre les deux. La même procédure pour la provocation Prazosine/Placebo sera suivie tout au long.