Differentiel adrenoreceptormedieret takyfylakse og opregulering

Allergisk rhinitis rammer op til 25% af verdens befolkning og er forbundet med astma. Ydermere tegner ikke-allergisk rhinitis sig for mere end 50% af rhinitisramte. Patienter med allergisk rhinitis, ikke-allergisk rhinitis og almindelig forkølelse har næseblokering som deres primære symptom. Næseblokering kan påvirke søvnkvaliteten og forringe ydeevnen i dagtimerne. Det er en væsentlig årsag til sygefravær og har vist sig at påvirke livskvaliteten negativt. Den mest effektive klasse af lægemidler til dette symptom er de nasale dekongestanter (sympathomimetika, der virker på alfa-receptorer). Desværre kan langvarig brug af disse sprays resultere i en tilstand med tolerance (nedsat effektivitet), rebound nasal tilstoppethed og nasal hyperreaktivitet kaldet Rhinitis Medicamentosa. Det er en dårligt forstået tilstand, og virkningsmekanismen er uklar. Hvad der heller ikke er klart, er tidspunktet for indtræden af ​​tolerance. Endelig har mange forskningsundersøgelser vist, at brugen af ​​disse næsespray i mange uger ikke resulterede i nogen bivirkninger. Selvom beviser for dette er modstridende, har in vitro undersøgelser vist, at adrenoreceptorer er kendt for at udvikle tolerance inden for få dage efter agonistbrug. Desuden kan beta-adrenoreceptorer i lungen opreguleres (dvs. tolerance kan vendes) ved brug af kortikosteroider. Vi har også set over mange års klinisk praksis, at samtidig brug af steroidspray og dekongestanter ikke resulterer i tolerance eller rebound. Endelig har forskning vist, at rebound congestion kan behandles ved at stoppe den dekongestant spray og starte steroid sprays. Vi studerer ikke rebound-overbelastning, som det tager årevis af dekongestantmisbrug at udvikle. Det, vi gerne vil demonstrere, er begyndelsen af ​​tolerance (som går forud for rebound) og dens reversering af steroider. Vi ville også finde ud af, om en af ​​de to alfa-receptorer er ansvarlige for dette, hvilket kan føre til, at en selektiv alfa 1- eller alfa-2-agonist anvendes sikkert i næsen. Vi foreslår derfor at gennemføre en proof of concept-undersøgelse for at evaluere begyndende tolerance af nasal dekongestant Oxymetazolin (OXY, dets forskellige virkninger på alfa 1 og alfa 2 adrenoreceptorer af en alfa 1 blokker Prazosin og endelig reversering af denne proces med intranasalt steroid (Fluticason). Vi rekrutterer 31 patienter (38 til fuldstændig 31) i henhold til tidligere forskningsundersøgelser og PNIF som et resultatmål, hvis den sande forskel mellem de to arme er 10L/min. Der ville være i alt 7 besøg til astma- og allergigruppen på Ninewells Hospital, Dundee og Perth Royal Infirmary. Sunde frivillige i alderen 18-65 år kommer til et screeningsbesøg. Deres Peak Nasal Inspiratory Flow (PNIF) skal være mere end 100L/min (bedst af tre). Alle patienter, der opfylder inklusionskriterierne og ingen af ​​eksklusionskriterierne, vil blive inkluderet i forsøget. De vil få udstedt en Peak Nasal Inspiratory Flow-dagbog og en symptomdagbog. Dette vil de optage derhjemme hver morgen før og 20 minutter efter brug af deres næsespray og gentaget før sengetid. De vil blive udstedt med Oxymetazolin næsespray, der skal bruges i henhold til den anbefalede dosis på 2 sprøjt i hvert næsebor tre gange dagligt (kan bruges op til fire gange dagligt), ved opvågning, efter frokost og før sengetid. Det første besøg vil omfatte en baseline nasal blodgennemstrømning og luftstrømstest. Rækkefølgen af ​​testene vil være som følger: For det første nasal peak inspiratory flow (PNIF), for det andet aktiv anterior rhinomometri, for det tredje nasal impulsoscillometri og endelig nasal blodgennemstrømning ved hjælp af Laser Doppler Flowmetry. De vil også have liggende/stående blodtryksmålinger. Dette vil blive efterfulgt af administration af 1 mg oral Prazosin/Placebo i liggende stilling. 3 timer senere vil en dosisresponskurve (DRC) blive konstrueret med OXY med 20 minutters intervaller ved brug af kumulative sekventielle doser på 50 µg [1 sprøjt], 100 µg [+ 1 sprøjt ] og 200 µg pr. næsebor[+ 2 sek. 1. dosis og 2. dosis, kun PNIF og Rhinomometri vil blive udført 10 minutter efter hver dosisadministration. Efter den sidste dosis vil rækkefølgen af ​​tests igen være PNIF, aktiv anterior rhinomometri, nasal impulsoscillometri og laser Doppler flowmetri. I de første 2 timer vil liggende/stående blodtryk blive målt med ½ times intervaller; hver time derefter. De vil blive bedt om at ligge ned indtil slutningen af ​​besøget (4 timer ned), eller indtil der ikke registreres noget posturalt fald i blodtrykket, alt efter hvad der kommer først. Der er meget sjældent et blodtryksfald ved at give Prazosin kaldet "første dosis hypotension". Dette sker hos hypertensive patienter, der tager en høj dosis af en alfablokker som Prazosin. Derfor vil British National Formulary råde patienterne til at få en dosis på f.eks. 0,5 milligram tre gange dagligt med den første dosis ved sengetid og dem langsomt øget til op til en maksimal daglig dosis på 20 milligram. Vi er inden for dette dosisinterval. Desuden er der i klinisk praksis blevet ordineret doser på op til 5 milligram, og i tidligere forskningsforsøg er op til 10 milligram blevet givet til raske frivillige, som har en mindre risiko for denne første dosis effekt. Desuden, ifølge tidligere farmakokinetiske og farmakodynamiske undersøgelser inden for 4-6 timer, aftager Prazosin-effekten på blodtrykket. Derfor ville vi udføre Prazosin-provokationstesten og OXY-dosisresponset i liggende stilling, og ingen patient vil blive udskrevet, før den posturale BP-ændring er inden for normale grænser. Laser Doppler Flowmetry er en ikke-invasiv test designet til at måle blodgennemstrømningen gennem næsen. Rhinomometri er en anden ikke-invasiv test, der måler nasal modstand og flow. Oscillometri er en anden parameter, der måles på selve Rhinomometri-maskinen. PNIF er et ikke-invasivt mål for luftstrøm, som dybest set er en peak-flowmåler omvendt. Der vil således ikke blive anvendt invasive foranstaltninger. Denne rækkefølge af test vil blive udført på dag 1 og gentaget på dag 14 for at sammenligne akut med kronisk agonistbrug. På dag 14 vil der blive udgivet Fluticasone næsespray 2 sprøjter to gange dagligt, og på dag 17 udføres den samme rækkefølge af tests. Da dette er en cross-over undersøgelse, vil patienter, der får placebo, have prazosin i den anden arm efter en uges udvaskning imellem. Den samme procedure for Prazosin/Placebo challenge vil blive fulgt hele vejen igennem.