Glutamát pro metabolickou intervenci v koronární chirurgii (GLUTAMICS)

Zachování myokardu v kardiochirurgii se soustředilo především na období zástavy srdce (doba zkřížené svorky). Dnes může dojít k zástavě srdce až na 2-3 hodiny bez větších následků. Navzdory poměrně krátkým dobám zkřížených svorek však přibližně 10 % pacientů podstupujících koronární chirurgii utrpí významné poškození myokardu, zatímco perioperační infarkt myokardu je při operaci aortální chlopně vzácný i přes delší doby zkřížené svorky. Důvodem je, že předoperační ischemie a do určité míry pooperační ischémie zůstávají hlavními rizikovými faktory pro rozvoj infarktu myokardu u pacientů s ischemickou chorobou srdeční. Ve světle toho navrhujeme, aby se úsilí o zlepšení výsledku a snížení trvalého poškození myokardu zaměřilo na předoperační a pooperační fázi koronární chirurgie. Dále je třeba vyvinout úsilí ke snížení reperfuzního poškození a minimalizaci trvalého poškození myokardu při dlouhodobé nebo těžké ischemii myokardu.

Metabolická intervence s intravenózní infuzí glutamátu nabízí perspektivu řešení výše uvedených problémů a rozšíření ochrany myokardu do pre- a pooperační fáze. Glutamát je důležitým substrátem pro intermediární metabolismus srdce, zejména ve spojení s ischemií. Účinky glutamátu částečně souvisejí s jeho rolí v malát-aspartátovém raketoplánu, transportu redukčních ekvivalentů přes mitochondriální membránu, regulaci NAD/NADH rovnováhy v cytosolu buněk, a tím zvýšení anaerobní glykolýzy během ischemie. Kromě toho glutamát přispívá k alternativní anaerobní cestě pro regeneraci vysokoenergetických fosfátů fosforylací na úrovni substrátu v Krebsově cyklu. Glutamát také zlepšuje clearance metabolického odpadu produkovaného během ischemie, jako je laktát a NH3, tím, že se účastní reakcí zahrnujících transaminaci pyruvátu na alanin a glutamátu na glutamin. Během reperfuze glutamát přispívá k doplnění meziproduktů Krebsova cyklu ztracených při ischemii, což je nezbytné pro obnovu oxidačního metabolismu.

Bylo zjištěno, že podávání glutamátu pacientům se stabilní anginou pectoris zvyšuje toleranci vůči stresem vyvolané ischemii. Ischemie před začátkem kardiopulmonálního bypassu byla stanovena jako hlavní rizikový faktor pro pooperační infarkt myokardu. Pacienti s nestabilním onemocněním koronárních tepen mohou mít kritickou ischemii v klidu a jsou zvláště zranitelní vůči zvýšeným nárokům na kyslík během časných fází koronární chirurgie. V pilotní studii na pacientech operovaných urgentně pro nestabilní anginu pectoris jsme zjistili metabolické příznaky kompatibilní se zlepšenou tolerancí k ischemii před operací a zlepšenou obnovou oxidativního metabolismu během časné reperfuze. Tyto výsledky zaručují další studie ke zhodnocení potenciálního klinického přínosu předoperační infuze glutamátu rozšířené do časného pooperačního období.

Srovnání: Intravenózní infuze 0,125 M roztoku kyseliny glutamové proti fyziologickému roztoku při rychlosti 1,65 ml/hod a kg tělesné hmotnosti počínaje zahájením anestezie a končící 2 hodiny po uvolnění aorty u pacientů operovaných pro nestabilní ischemickou chorobu srdeční.

Předběžná analýza výkonu (80% síla; p<0,05) naznačuje, že bude zapotřebí 2214 pacientů s ohledem na primární cílový bod za předpokladu 30% snížení příhod vyskytujících se u 12% neléčených pacientů.

Fáze I studie zahrnuje 800 pacientů* a povede k průběžné analýze se zprávou o sekundárních cílových bodech** a přepočtem velikosti vzorku s ohledem na primární cílový bod. Aby se zabránilo zvýšení rizika chyby I. typu, bude použit adaptivní návrh s ohledem na primární cílový bod a analýza provedená externím statistikem zaslepeným vůči zkoušejícím.

*Očekává se, že pacient s číslem 800 bude zařazen během léta 2009 az praktických důvodů budou všichni pacienti zapsaní do konce srpna 2009 zahrnovat prozatímní analýzu.

**Sekundární koncové body zahrnují analýzu markerů poškození myokardu (CK-MB, troponin-T), markerů hemodynamické přiměřenosti (saturace smíšených žil kyslíkem), funkce ledvin (p-kreatinin, p-cystatin C), poškození mozku ( S100B, klinické příznaky). Jako dílčí studie bude provedena zaslepená analýza hodnoty NT-pro BNP (získaného bezprostředně před operací, 24 hodin po operaci a 3. pooperační den) jako markeru pooperačního srdečního selhání a výsledku. NT-pro BNP bude také souviset s léčbou glutamátem nebo placebem. Podobné hodnocení bude zahrnovat markery troponin-T, p-cystatin C a smíšenou venózní saturaci kyslíkem. Další podrobnosti viz výsledná opatření.

Podstudie budou zahrnovat analýzy podskupin pacientů s ohledem na kombinované výkony CABG + chlopně, těžce nestabilní pacienty vyžadující urgentní chirurgický zákrok / intravenózní nitráty, předoperační dysfunkci LK a pacienty s diabetem. Další podrobnosti viz výsledná opatření.