Глутамат для метаболического вмешательства в коронарной хирургии (GLUTAMICS)

Сохранение миокарда в кардиохирургии в основном сосредоточено на периоде остановки сердца (время пережатия). Сегодня сердце может быть остановлено на срок до 2-3 часов без серьезных последствий. Однако, несмотря на относительно короткое время пережатия, примерно у 10% пациентов, перенесших операцию на коронарных артериях, происходит значительное повреждение миокарда, в то время как периоперационный инфаркт миокарда редко встречается при операциях на аортальном клапане, несмотря на более длительное время пережатия. Это связано с тем, что предоперационная и в некоторой степени послеоперационная ишемия остаются основными факторами риска развития инфаркта миокарда у больных с ишемической болезнью сердца. В свете этого мы предлагаем, чтобы усилия по улучшению результатов и уменьшению необратимого повреждения миокарда были сосредоточены на предоперационной и послеоперационной фазе коронарной хирургии. Кроме того, необходимо предпринять усилия для уменьшения реперфузионного повреждения и сведения к минимуму необратимого повреждения миокарда при длительно существующей или тяжелой ишемии миокарда.

Метаболическое вмешательство с внутривенной инфузией глутамата предлагает перспективу решения вышеперечисленных проблем и расширения защиты миокарда на до- и послеоперационный период. Глутамат является важным субстратом для промежуточного метаболизма сердца, особенно в связи с ишемией. Эффекты глутамата частично связаны с его ролью в малатно-аспартатном челноке, транспортировке восстанавливающих эквивалентов через митохондриальную мембрану, регулировании баланса НАД/НАДН в цитозоле клеток и, таким образом, усилении анаэробного гликолиза во время ишемии. Кроме того, глутамат способствует альтернативному анаэробному пути регенерации высокоэнергетических фосфатов путем фосфорилирования на уровне субстрата в цикле Кребса. Глутамат также улучшает выведение метаболических отходов, образующихся во время ишемии, таких как лактат и NH3, участвуя в реакциях, включающих трансаминирование пирувата в аланин и глутамата в глутамин. При реперфузии глутамат способствует восполнению интермедиатов цикла Кребса, утраченных при ишемии, что необходимо для восстановления окислительного метаболизма.

Было обнаружено, что введение глутамата пациентам со стабильной стенокардией повышает толерантность к стресс-индуцированной ишемии. Установлено, что ишемия до начала искусственного кровообращения является основным фактором риска послеоперационного инфаркта миокарда. Пациенты с нестабильной ИБС могут иметь критическую ишемию в покое и особенно уязвимы к повышенным потребностям в кислороде на ранних этапах коронарной хирургии. В пилотном исследовании пациентов, экстренно оперированных по поводу нестабильной стенокардии, мы обнаружили метаболические признаки, совместимые с улучшенной толерантностью к ишемии до операции и улучшением восстановления окислительного метаболизма во время ранней реперфузии. Эти результаты требуют дальнейших исследований для оценки потенциальной клинической пользы предоперационной инфузии глутамата в раннем послеоперационном периоде.

Сравнения: Внутривенная инфузия 0,125 М раствора глутаминовой кислоты в физиологическом растворе со скоростью 1,65 мл/ч и кг массы тела, начинающаяся с момента введения анестезии и заканчивающаяся через 2 часа после разжатия аорты у больных, оперированных по поводу нестабильной коронарной болезни сердца.

Предварительный анализ мощности (мощность 80%; p<0,05) предполагает, что потребуется 2214 пациентов в отношении первичной конечной точки, предполагая 30%-е снижение частоты событий у 12% нелеченных пациентов.

Этап I исследования включает 800 пациентов* и приведет к промежуточному анализу с отчетом о вторичных конечных точках** и перерасчету размера выборки с учетом первичной конечной точки. Адаптивный дизайн в отношении первичной конечной точки и анализа, проводимого внешним статистиком, не имеющим доступа к исследователям, будут использоваться, чтобы избежать увеличения риска ошибки типа I.

* Ожидается, что пациент номер 800 будет зарегистрирован летом 2009 г., и по практическим причинам все пациенты, зарегистрированные до конца августа 2009 г., будут включены в промежуточный анализ.

**Вторичные конечные точки включают анализ маркеров повреждения миокарда (СК-МВ, тропонин-Т), маркеров гемодинамической адекватности (насыщение кислородом смешанной венозной крови), функции почек (р-креатинин, р-цистатин С), повреждения головного мозга ( S100B, клинические признаки). В качестве вспомогательного исследования будет проведен слепой анализ значения NT-pro BNP (полученного непосредственно перед операцией, через 24 часа после операции и на 3-й послеоперационный день) как маркера послеоперационной сердечной недостаточности и исхода. NT-pro BNP также будет связан с лечением глутаматом или плацебо. Аналогичная оценка будет включать маркеры тропонин-Т, р-цистатин С и насыщение кислородом смешанной венозной крови. Для получения дополнительной информации см. показатели результатов.

Подисследования будут включать анализ подгрупп пациентов в отношении комбинированных процедур АКШ + клапана, пациентов с тяжелой нестабильностью, требующих неотложной хирургии / внутривенного введения нитратов, предоперационной дисфункции ЛЖ и пациентов с диабетом. Для получения дополнительной информации см. показатели результатов.