Glutammato per intervento metabolico in chirurgia coronarica (GLUTAMICS)

La conservazione del miocardio in cardiochirurgia si è concentrata principalmente sul periodo in cui il cuore si arresta (tempo di cross-clamp). Oggi il cuore può arrestarsi fino a 2-3 ore senza grosse conseguenze. Tuttavia, nonostante i tempi di cross-clamp relativamente brevi, circa il 10% dei pazienti sottoposti a chirurgia coronarica subisce un danno miocardico significativo, mentre l'infarto miocardico perioperatorio è raro nella chirurgia della valvola aortica nonostante i tempi di cross-clamp più lunghi. La ragione di ciò è che l'ischemia preoperatoria, e in una certa misura l'ischemia postoperatoria, rimangono i principali fattori di rischio per lo sviluppo di infarto miocardico nei pazienti con cardiopatia ischemica. Alla luce di ciò, suggeriamo che gli sforzi per migliorare i risultati e ridurre il danno miocardico permanente dovrebbero concentrarsi sulla fase preoperatoria e postoperatoria della chirurgia coronarica. Inoltre, dovrebbero essere istituiti sforzi per ridurre il danno da riperfusione e minimizzare il danno miocardico permanente nell'ischemia miocardica di lunga data o grave.

L'intervento metabolico con infusione endovenosa di glutammato offre la prospettiva di affrontare i problemi di cui sopra ed estendere la protezione del miocardio nella fase pre e postoperatoria. Il glutammato è un substrato importante per il metabolismo intermedio del cuore, in particolare in associazione con l'ischemia. Gli effetti del glutammato sono in parte correlati al suo ruolo nella navetta malato-aspartato, trasportando equivalenti riducenti attraverso la membrana mitocondriale, regolando l'equilibrio NAD/NADH nel citosol delle cellule e quindi migliorando la glicolisi anaerobica durante l'ischemia. Inoltre, il glutammato contribuisce a un percorso anaerobico alternativo per la rigenerazione di fosfati ad alta energia, mediante fosforilazione a livello di substrato nel ciclo di Krebs. Il glutammato migliora anche l'eliminazione dei rifiuti metabolici prodotti durante l'ischemia come il lattato e l'NH3, partecipando alle reazioni che coinvolgono la transaminazione del piruvato in alanina e del glutammato in glutammina. Durante la riperfusione il glutammato contribuisce alla ricostituzione degli intermedi del ciclo di Krebs persi durante l'ischemia, che è essenziale per il recupero del metabolismo ossidativo.

È stato riscontrato che la somministrazione di glutammato a pazienti con angina pectoris stabile aumenta la tolleranza all'ischemia indotta da stress. L'ischemia prima dell'insorgenza del bypass cardiopolmonare è stata stabilita come un importante fattore di rischio per l'infarto del miocardio postoperatorio. I pazienti con malattia coronarica instabile possono avere ischemia critica a riposo e sono particolarmente vulnerabili all'aumento della richiesta di ossigeno durante le prime fasi della chirurgia coronarica. In uno studio pilota su pazienti operati d'urgenza per angina instabile abbiamo trovato segni metabolici compatibili con una migliore tolleranza all'ischemia prima dell'intervento chirurgico e un migliore recupero del metabolismo ossidativo durante la riperfusione precoce. Questi risultati giustificano ulteriori studi per valutare il potenziale beneficio clinico dell'infusione preoperatoria di glutammato estesa nel primo periodo postoperatorio.

Confronti: infusione endovenosa di soluzione di acido glutammico 0,125 M rispetto a soluzione fisiologica a una velocità di 1,65 ml/ora e kg di peso corporeo iniziando con l'istituzione dell'anestesia e interrompendosi 2 ore dopo lo sbloccaggio dell'aorta in pazienti operati per malattia coronarica instabile.

L'analisi preliminare della potenza (potenza 80%; p<0,05) suggerisce che saranno necessari 2214 pazienti per quanto riguarda l'endpoint primario, ipotizzando una riduzione del 30% degli eventi che si verificano nel 12% dei pazienti non trattati.

La fase I dello studio comprende 800 pazienti* e porterà a un'analisi ad interim con rapporto sugli endpoint secondari** e ricalcolo della dimensione del campione rispetto all'endpoint primario. Verrà utilizzato un disegno adattivo per quanto riguarda l'end-point primario e l'analisi eseguita da uno statistico esterno cieco agli investigatori per evitare di aumentare il rischio di errore di tipo I.

*Si prevede che il paziente numero 800 sarà arruolato durante l'estate del 2009 e per motivi pratici tutti i pazienti arruolati fino alla fine di agosto 2009 comprenderanno l'analisi ad interim.

**Gli endpoint secondari includono l'analisi dei marcatori di danno miocardico (CK-MB, troponina-T), marcatori di adeguatezza emodinamica (saturazione mista di ossigeno venoso), funzione renale (p-creatinina, p-cistatina C), danno cerebrale ( S100B, segni clinici). Come sottostudio sarà condotta un'analisi in cieco del valore di NT-pro BNP (ottenuto immediatamente prima dell'intervento chirurgico, 24 ore dopo l'intervento e il 3° giorno postoperatorio) come marcatore di scompenso cardiaco postoperatorio ed esito. NT-pro BNP sarà anche correlato al trattamento con glutammato o placebo. Una valutazione simile coinvolgerà i marcatori troponina-T, p-cistatina C e la saturazione di ossigeno venoso misto. Per ulteriori dettagli vedere misure di risultato.

I sottostudi coinvolgeranno analisi di sottogruppi di pazienti per quanto riguarda le procedure combinate di CABG + valvola, pazienti gravemente instabili che richiedono chirurgia d'urgenza / nitrati per via endovenosa, disfunzione ventricolare sinistra preoperatoria e pazienti con diabete. Per ulteriori dettagli vedere misure di risultato.