Glutamat til metabolisk intervention i koronarkirurgi (GLUTAMICS)

Myokardiekonservering i hjertekirurgi har hovedsageligt fokuseret på den periode, hvor hjertet er standset (krydsklemmetid). I dag kan hjertet stoppe i op til 2-3 timer uden større konsekvenser. På trods af forholdsvis korte krydsklemmetider får cirka 10 % af patienterne, der gennemgår koronarkirurgi, betydelig myokardieskade, mens perioperativt myokardieinfarkt er sjældent ved aortaklapkirurgi på trods af længere krydsklemmetider. Årsagen til dette er, at præoperativ iskæmi, og til en vis grad postoperativ iskæmi, fortsat er væsentlige risikofaktorer for udvikling af myokardieinfarkt hos patienter med iskæmisk hjertesygdom. I lyset af dette foreslår vi, at indsatsen for at forbedre resultatet og reducere permanent myokardieskade bør fokusere på den præoperative og den postoperative fase af koronarkirurgi. Ydermere bør der gøres en indsats for at reducere reperfusionsskade og minimere permanent myokardieskade ved langvarig eller svær myokardieiskæmi.

Metabolisk intervention med intravenøs glutamatinfusion giver mulighed for at løse ovenstående problemer og udvide myokardiebeskyttelsen ind i den præ- og postoperative fase. Glutamat er et vigtigt substrat for hjertets intermediære metabolisme, især i forbindelse med iskæmi. Virkningerne af glutamat er delvist relateret til dets rolle i malat-aspartat-shuttlen, der transporterer reducerende ækvivalenter over mitokondriemembranen, regulerer NAD/NADH-balancen i cellernes cytosol og øger derved anaerob glykolyse under iskæmi. Desuden bidrager glutamat til en alternativ anaerob vej til regenerering af højenergifosfater ved phosphorylering på substratniveau i Krebs-cyklussen. Glutamat forbedrer også clearance af metabolisk affald produceret under iskæmi, såsom laktat og NH3, ved at deltage i reaktionerne, der involverer transaminering af pyruvat til alanin og af glutamat til glutamin. Under reperfusion bidrager glutamat til genopfyldning af Krebs-cyklus-mellemprodukter tabt under iskæmi, hvilket er essentielt for genopretning af oxidativ metabolisme.

Administration af glutamat til patienter med stabil angina pectoris har vist sig at øge tolerancen over for stress-induceret iskæmi. Iskæmi før start af kardiopulmonal bypass er blevet etableret som en væsentlig risikofaktor for postoperativt myokardieinfarkt. Patienter med ustabil koronararteriesygdom kan have kritisk iskæmi i hvile og er særligt sårbare over for det øgede iltbehov i de tidlige stadier af koronarkirurgi. I et pilotstudie på patienter, der blev opereret akut for ustabil angina, fandt vi metaboliske tegn, der var forenelige med forbedret tolerance over for iskæmi før operation og forbedret genopretning af oxidativ metabolisme under tidlig reperfusion. Disse resultater berettiger yderligere undersøgelser for at evaluere den potentielle kliniske fordel ved præoperativ glutamatinfusion forlænget ind i den tidlige postoperative periode.

Sammenligninger: Intravenøs infusion af 0,125 M glutaminsyreopløsning v saltvand med en hastighed på 1,65 ml/time og kg kropsvægt begyndende med indsættelse af anæstesi og stopper 2 timer efter frigørelse af aorta hos patienter opereret for ustabil koronararteriesygdom.

Foreløbig effektanalyse (80 % effekt; p<0,05) tyder på, at 2214 patienter vil være nødvendige med hensyn til primært endepunkt, forudsat at 30 % reduktion af hændelser forekommer hos 12 % af ubehandlede patienter.

Fase I af studiet omfatter 800 patienter* og vil føre til en interimanalyse med rapport af sekundære endepunkter** og genberegning af prøvestørrelse med hensyn til primært endepunkt. Et adaptivt design med hensyn til primært slutpunkt og analyse udført af ekstern statistiker, der er blindet for efterforskerne, vil blive brugt for at undgå at øge risikoen for type I fejl.

*Patient nummer 800 forventes indskrevet i løbet af sommeren 2009, og af praktiske årsager vil alle patienter, der er indskrevet indtil udgangen af ​​august 2009, omfatte interimanalysen.

**Sekundære endepunkter inkluderer analyse af markører for myokardieskade (CK-MB, troponin-T), markører for hæmodynamisk tilstrækkelighed (blandet venøs iltmætning), nyrefunktion (p-kreatinin, p-Cystatin C), hjerneskade ( S100B, kliniske tegn). Som et delstudie vil der blive udført en blindet analyse af værdien af ​​NT-pro BNP (opnået umiddelbart før operation, 24 timer postoperativt og på 3. postoperativ dag) som markør for postoperativ hjertesvigt og resultat. NT-pro BNP vil også være relateret til behandling med glutamat eller placebo. Lignende evaluering vil involvere markører troponin-T, p-Cystatin C og blandet venøs iltmætning. For yderligere detaljer se resultatmål.

Delstudier vil involvere subgruppeanalyser af patienter med hensyn til kombinerede CABG + klapprocedurer, alvorligt ustabile patienter med behov for akut kirurgi / intravenøse nitrater, præoperativ LV-dysfunktion og patienter med diabetes. For yderligere detaljer se resultatmål.