Glutamat for metabolsk intervensjon i koronarkirurgi (GLUTAMICS)

Myokardbevaring i hjertekirurgi har hovedsakelig fokusert på perioden hvor hjertet stopper (kryssklemmetid). I dag kan hjertet stoppes i opptil 2-3 timer uten store konsekvenser. Til tross for relativt korte kryssklemmetider får imidlertid omtrent 10 % av pasientene som gjennomgår koronarkirurgi betydelig myokardskade, mens perioperativt hjerteinfarkt er sjeldent ved aortaklaffkirurgi til tross for lengre kryssklemmetider. Årsaken til dette er at preoperativ iskemi, og til dels postoperativ iskemi, fortsatt er store risikofaktorer for utvikling av hjerteinfarkt hos pasienter med iskemisk hjertesykdom. I lys av dette foreslår vi at innsats for å forbedre resultatet og redusere permanent hjerteskade bør fokusere på den preoperative og postoperative fasen av koronarkirurgi. Videre bør det settes i gang innsats for å redusere reperfusjonsskade og minimere permanent myokardskade ved langvarig eller alvorlig myokardiskemi.

Metabolsk intervensjon med intravenøs glutamatinfusjon gir muligheten til å løse problemene ovenfor og utvide myokardbeskyttelsen inn i pre- og postoperativ fase. Glutamat er et viktig substrat for den mellomliggende metabolismen av hjertet, spesielt i forbindelse med iskemi. Effektene av glutamat er delvis relatert til dets rolle i malat-aspartat-skyttelen, som transporterer reduserende ekvivalenter over mitokondriemembranen, regulerer NAD/NADH-balansen i cellenes cytosol, og forbedrer derved anaerob glykolyse under iskemi. Videre bidrar glutamat til en alternativ anaerob vei for regenerering av høyenergifosfater, ved substratnivåfosforylering i Krebs-syklusen. Glutamat forbedrer også clearance av metabolsk avfall produsert under iskemi som laktat og NH3, ved å delta i reaksjonene som involverer transaminering av pyruvat til alanin og av glutamat til glutamin. Under reperfusjon bidrar glutamat til påfyll av Krebs-syklus-mellomprodukter som går tapt under iskemi, noe som er avgjørende for gjenoppretting av oksidativ metabolisme.

Administrering av glutamat til pasienter med stabil angina pectoris har vist seg å øke toleransen for stressindusert iskemi. Iskemi før utbruddet av kardiopulmonal bypass er etablert som en viktig risikofaktor for postoperativt hjerteinfarkt. Pasienter med ustabil koronarsykdom kan ha kritisk iskemi i hvile og er spesielt sårbare for økt oksygenbehov i de tidlige stadiene av koronarkirurgi. I en pilotstudie på pasienter som ble operert akutt for ustabil angina, fant vi metabolske tegn forenlige med forbedret toleranse for iskemi før operasjon og forbedret utvinning av oksidativ metabolisme under tidlig reperfusjon. Disse resultatene garanterer ytterligere studier for å evaluere den potensielle kliniske fordelen av preoperativ glutamatinfusjon utvidet til den tidlige postoperative perioden.

Sammenligninger: Intravenøs infusjon av 0,125 M glutaminsyreoppløsning v saltvann med en hastighet på 1,65 ml/time og kg kroppsvekt som begynner med institusjon av anestesi og stopper 2 timer etter avklemming av aorta hos pasienter operert for ustabil koronararteriesykdom.

Foreløpig effektanalyse (80 % effekt; p<0,05) antyder at 2214 pasienter vil være nødvendige med hensyn til primært endepunkt forutsatt 30 % reduksjon av hendelser som forekommer hos 12 % av ubehandlede pasienter.

Fase I av studien omfatter 800 pasienter* og vil føre til en interimsanalyse med rapport av sekundære endepunkter** og omberegning av prøvestørrelse med hensyn til primær endepunkt. Et adaptivt design med hensyn til primært endepunkt og analyse utført av ekstern statistiker blindet for etterforskerne vil bli brukt for å unngå å øke risikoen for type I feil.

*Pasient nummer 800 forventes å bli registrert i løpet av sommeren 2009, og av praktiske årsaker vil alle pasienter som er registrert frem til slutten av august 2009 omfatte interimanalysen.

**Sekundære endepunkter inkluderer analyse av markører for myokardskade (CK-MB, troponin-T), markører for hemodynamisk tilstrekkelighet (blandet venøs oksygenmetning), nyrefunksjon (p-kreatinin, p-Cystatin C), hjerneskade ( S100B, kliniske tegn). Som en delstudie vil det bli utført en blindanalyse av verdien av NT-pro BNP (oppnådd rett før operasjon, 24 timer postoperativt og på 3. postoperativ dag) som markør for postoperativ hjertesvikt og utfall. NT-pro BNP vil også være relatert til behandling med glutamat eller placebo. Tilsvarende evaluering vil involvere markører troponin-T, p-Cystatin C og blandet venøs oksygenmetning. For ytterligere detaljer se resultatmål.

Delstudier vil involvere subgruppeanalyser av pasienter med hensyn til kombinerte CABG + ventilprosedyrer, alvorlig ustabile pasienter som trenger akuttkirurgi / intravenøse nitrater, preoperativ LV-dysfunksjon og pasienter med diabetes. For ytterligere detaljer se resultatmål.