Studie fáze II nejlepší podpůrné péče (BSC) Plus ZD6474 (Vandetanib) u pacientů s inoperabilním hepatocelulárním karcinomem (HCC)

Kritéria pro zařazení:

• Umět porozumět a poskytnout informovaný souhlas

• Histologicky diagnostikovaný HCC, NEBO klinicky diagnostikovaný HCC u pacientů s obtížemi při získání histologické diagnózy. Klinicky diagnostikovaný HCC by měl splňovat VŠECHNA níže uvedená kritéria.

  • Chronická hepatitida B nebo C a/nebo známky jaterní cirhózy
  • Přítomnost jaterního nádoru (nádorů) s obrazovými nálezy (sonografie, CT nebo MRI) kompatibilní s HCC a bez známek jiných gastrointestinálních nádorů
  • Trvalé zvýšení hladiny a-fetoproteinu v séru >= 400 ng/ml bez jakéhokoli důkazu o existujícím nádoru ze zárodečných buněk secernujícího a-fetoprotein

• Lokálně pokročilý (například invaze portální žíly, více uzlů nebo uzlů v obou lalocích) nebo metastatický HCC s alespoň jednou měřitelnou lézí podle kritérií RECIST, která splňuje JAKÉKOLI níže uvedená kritéria:

  • HCC není vhodné pro lokální terapii, včetně chirurgické resekce, perkutánní etanolové injekce (PEI) nebo transarteriální chemoembolizace (TACE)
  • Onemocnění se opakovalo nebo bylo refrakterní na předchozí lokální terapii
  • Pacienti odmítali lokální terapii
• Alespoň jedna měřitelná léze podle kritérií RECIST. Nádorové léze dříve léčené lokální radioterapií, perkutánní injekcí etanolu, radiofrekvenční ablací nebo transarteriální embolizací NEJSOU považovány za měřitelné.
• Pokud absolvovali perkutánní injekci etanolu, radiofrekvenční ablaci, transarteriální embolizaci nebo kryoterapii alespoň 4 týdny před zařazením do studie, musí mít pacienti následnou progresi nebo recidivu s alespoň jednou novou měřitelnou lézí, která nebyla léčena žádným lokálním postupem.
• Stav výkonu podle Karnofského >= 70
• Předpokládaná délka života >= 2 měsíce
• Funkce jater třídy A Child-Pugh
• Přiměřená rezerva kostní dřeně, definovaná jako počet bílých krvinek >= 3 000/ml a počet krevních destiček >= 75 000/ml
• jaterní transaminázy (AST a ALT) <= 5násobek horních normálních limitů (UNL); sérový bilirubin <= 1,5 krát UNL <= 2 mg/dl
• Sérový kreatinin <= 1,5 násobek UNL
• Negativní těhotenský test pro ženy ve fertilním věku. Pacientky ve fertilním věku i jejich partner/ka musí během studie používat účinnou antikoncepci, pokud nejsou chirurgicky sterilní nebo jeden rok po menopauze.

Kritéria vyloučení:

• Současná protinádorová léčba HCC, která zahrnuje lokální terapii, chemoterapii nebo jinou experimentální terapii
• Předchozí systémová cytotoxická chemoterapie

• Předchozí transarteriální chemoembolizace (TACE) nebo hepatická arteriální infuze (HAI) s některým z následujících stavů u pacientů, kteří mají jakékoli cílové léze v játrech:

  • Před registrací prošlo více než 5 relací TACE nebo HAI
  • Kumulativní dávky doxorubicinu > 120 mg/m2, mitomycinu-C > 24 mg/m2, cisplatiny > 120 mg/m2 nebo 5-fluorouracilu > 2400 mg/m2
  • Podrobnosti o režimech TACE nebo HAI nejsou v tabulce k dispozici
• (Poznámka: Počet sezení předchozího TACE nebo HAI nebude omezen u pacientů, kteří nemají žádnou cílovou lézi v játrech).
• Lokální léčba včetně radioterapie (kromě paliativní radioterapie), perkutánní injekce etanolu, radiofrekvenční ablace, transarteriální embolizace nebo kryoterapie dokončená do 4 týdnů před zařazením
• Předchozí terapie zaměřená na signální dráhy VEGF nebo EGF, včetně, ale bez omezení, bevacizumabu, cetuximabu, gefitinibu, erlotinibu nebo sorafenibu.

• Předchozí léčba thalidomidem není povolena, ale u pacientů, kteří ukončili léčbu thalidomidem z důvodu nesnášenlivosti a kteří splňují jednu z následujících podmínek, lze zařadit:

  • Pacienti, kteří užívali thalidomid ne déle než <= 3 dny před zařazením
  • Pacienti, kteří užívali thalidomid po dobu > 3 dnů, ale <= 14 dnů a u nichž bylo potvrzeno, že klinicky nereagují na thalidomid. Před zápisem je potřeba 14denní promývací období.

• Laboratorní výsledky:

  • Hladina draslíku v séru nižší než 4,0 mmol/l navzdory suplementaci
  • Sérový vápník (ionizovaný nebo upravený na albumin) nebo hořčík jsou mimo normální rozmezí navzdory suplementaci
• Ezofagogastroduodenoskopie odhalí léze, které jsou považovány za vysoké riziko gastrointestinálního krvácení
• Mozkové nebo leptomeningeální metastázy
• Anamnéza ruptury nádoru HCC
• Krvácení z horní části gastrointestinálního traktu v anamnéze do 1 roku
• Současní nebo nedávní (do 10 dnů před registrací) uživatelé plné dávky perorálních nebo parenterálních antikoagulancií
• Chirurgické zákroky, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění do 28 dnů před zařazením. Aspirace tenkou jehlou, biopsie jádra a umístění centrální žilní linky musí být provedeno nejméně 7 dní před zařazením. Neúplně zhojený chirurgický řez před zařazením.
• Důkaz těžkého nebo nekontrolovaného systémového onemocnění nebo jakéhokoli souběžného stavu, který podle názoru zkoušejícího činí pro pacienta nežádoucí účast ve studii nebo který by ohrozil dodržování protokolu.
• Klinicky významná srdeční příhoda, jako je infarkt myokardu; klasifikace srdečního onemocnění podle New York Heart Association > 2 během 3 měsíců před vstupem; nebo jiné srdeční onemocnění, které podle názoru zkoušejícího zvyšuje riziko ventrikulární arytmie.
• Anamnéza arytmie (multifokální předčasné komorové kontrakce, bigemie, trigeminie, ventrikulární tachykardie nebo nekontrolovaná fibrilace síní), která je symptomatická, vyžaduje léčbu (CTCAE stupeň 3) nebo asymptomatická setrvalá komorová tachykardie. Fibrilace síní, pokud je kontrolována medikací, nebude vyloučena.
• Předchozí anamnéza prodloužení QTc v důsledku léčby jinými léky, které vyžadovaly přerušení této léčby.
• Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu nebo příbuzný prvního stupně s nevysvětlitelným náhlým úmrtím do 40 let věku
• Přítomnost bloku levého raménka
• QTc s Bazettovou korekcí, která je neměřitelná, nebo >= 480 ms na screeningovém EKG
• Užívání jakékoli souběžné medikace, která je obecně akceptována úřady jako riziková, že způsobí Torsades de Pointes během 2 týdnů před zápisem (použití souběžné medikace, která může být spojena s Torsades de Pointes, ale postrádá podstatné důkazy, že způsobuje Torsades de Pointes, je povoleno , ale screeningové QTc musí být kratší než 460 ms a další EKG je vyžadováno během prvních 24 hodin po první dávce studovaného léku).
• Užívání jakékoli souběžné medikace, která indukuje aktivitu CYP3A4, během 2 týdnů před zařazením
• Použití interferonu do 3 měsíců před zařazením
• Hypertenze není dobře kontrolována lékařskou terapií (systolický krevní tlak vyšší než 160 mmHg nebo diastolický krevní tlak vyšší než 100 mmHg)
• Aktuálně aktivní průjem, který může ovlivnit schopnost pacienta absorbovat ZD6474 nebo průjem kvůli nesnášenlivosti
• Současné těhotenství nebo kojení
• Jiné předchozí nebo současné malignity za posledních 5 let, s výjimkou adekvátně léčeného karcinomu děložního čípku in situ a bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže
• Příjem všech zkoumaných látek do 30 dnů před zahájením protokolární léčby
• Jakákoli nevyřešená toxicita vyšší než CTC stupeň 2 z předchozí protinádorové léčby
• Známá přecitlivělost na ZD6474 nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku