Fase II-undersøgelse af Best Support Care (BSC) Plus ZD6474(Vandetanib) hos patienter med inoperabelt hepatocellulært karcinom (HCC)

Inklusionskriterier:

• Kan forstå og give informeret samtykke

• Histologisk diagnosticeret HCC, ELLER klinisk diagnosticeret HCC til patienter med svært ved at opnå histologisk diagnose. En klinisk diagnosticeret HCC bør opfylde ALLE kriterierne nedenfor.

  • Kronisk hepatitis B eller C og/eller tegn på levercirrhose
  • Tilstedeværelse af hepatisk(e) tumor(er) med billedfund (sonografi, CT-scanning eller MR-scanning) kompatibel med HCC, og ingen tegn på andre gastrointestinale tumorer
  • En vedvarende forhøjelse af serum a-fetoprotein niveau >= 400 ng/ml uden tegn på en eksisterende a-fetoprotein-udskillende kimcelletumor

• Lokalt avanceret (f.eks. portalveneinvasion, multiple knuder eller knuder i begge lapper) eller metastatisk HCC med mindst én målbar læsion efter RECIST-kriterier, der opfylder ENHVER nedenstående kriterier:

  • HCC er ikke egnet til at modtage lokal terapi, herunder kirurgisk resektion, perkutan ethanolinjektion (PEI) eller transarteriel kemo-embolisering (TACE)
  • Sygdommen kom tilbage eller var refraktær over for tidligere lokal terapi
  • Patienterne nægtede lokal terapi
• Mindst én målbar læsion ved RECIST-kriterier. Tumorlæsioner behandlet tidligere med lokal strålebehandling, perkutan ethanolinjektion, radiofrekvensablation eller transarteriel embolisering anses IKKE for at kunne måles.
• Hvis de afsluttede perkutan ethanolinjektion, radiofrekvensablation, transarteriel embolisering eller kryoterapi mindst 4 uger før indskrivningen, skal patienterne have efterfølgende progression eller recidiv med mindst én ny målbar læsion, der ikke er blevet behandlet med nogen lokal procedure.
• Karnofsky præstationsstatus >= 70
• Forventet levetid >= 2 måneder
• Child-Pugh klasse A leverfunktion
• Tilstrækkelig knoglemarvsreserve, defineret som antal hvide blodlegemer >= 3.000/ml og blodpladetal >= 75.000/ml
• Levertransaminaser (AST og ALAT) <= 5 gange øvre normalgrænser (UNL'er); serumbilirubin <= 1,5 gange UNL <= 2 mg/dL
• Serumkreatinin <= 1,5 gange UNL
• Negativ graviditetstest for kvinder i den fødedygtige alder. Patienter i den fødedygtige alder samt hans/hendes partner skal bruge effektiv prævention i undersøgelsesperioden, medmindre de er kirurgisk sterile eller et år efter overgangsalderen

Ekskluderingskriterier:

• Modtagelse af samtidig anti-cancerterapi for HCC, som omfatter lokal terapi, kemoterapi eller anden eksperimentel terapi
• Forudgående systemisk cytotoksisk kemoterapi

• Forudgående transarteriel kemo-embolisering (TACE) eller hepatisk arteriel infusion (HAI) med en af ​​følgende tilstande for de patienter, som har mållæsioner i leveren:

  • Mere end 5 TACE- eller HAI-sessioner gennemgået før tilmelding
  • De kumulative doser af doxorubicin > 120 mg/m2, mitomycin-C > 24 mg/m2, cisplatin > 120 mg/m2 eller 5-fluoruracil > 2400 mg/m2
  • Detaljer om TACE- eller HAI-regimerne er ikke tilgængelige i skemaet
• (Bemærk: Antallet af sessioner med tidligere TACE eller HAI vil ikke være begrænset for patienter, der ikke har nogen mållæsion i leveren).
• Lokal behandling inklusive strålebehandling (undtagen palliativ strålebehandling), perkutan ethanolinjektion, radiofrekvensablation, transarteriel embolisering eller kryoterapi afsluttet inden for 4 uger før indskrivning
• Tidligere behandling rettet mod VEGF- eller EGF-signalveje, inklusive, men ikke begrænset til, bevacizumab, cetuximab, gefitinib, erlotinib eller sorafenib.

• Forudgående behandling med thalidomid er ikke tilladt, men patienter, der stopper med thalidomid på grund af intolerance og opfylder en af ​​følgende betingelser, kan inkluderes:

  • Patienter, der tog thalidomid i højst <= 3 dage før indskrivning
  • Patienter, der tog thalidomid i > 3 dage, men <= 14 dage, og som er bekræftet, at de klinisk ikke reagerede på thalidomid. 14 dages udvaskningsperiode er nødvendig før tilmelding.

• Laboratorieresultater:

  • Serumkalium mindre end 4,0 mmol/L trods tilskud
  • Serumcalcium (ioniseret eller justeret for albumin) eller magnesium uden for deres normale områder trods tilskud
• Esophagogastroduodenoskopi afslører læsioner, der anses for høj risiko for gastrointestinal blødning
• Hjerne- eller leptomeningeale metastaser
• Anamnese med HCC-tumorruptur
• Anamnese med øvre gastrointestinale blødninger inden for 1 år
• Nuværende eller nylige (inden for 10 dage før tilmelding) brugere af fulddosis orale eller parenterale antikoagulantia
• Kirurgiske procedurer, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før tilmelding. Finnålsaspiration, kernebiopsi og placering af central venelinje skal foretages mindst 7 dage før tilmelding. Ufuldstændigt helet kirurgisk snit før tilmelding.
• Bevis på alvorlig eller ukontrolleret systemisk sygdom eller enhver samtidig tilstand, som efter investigators mening gør det uønsket for patienten at deltage i undersøgelsen, eller som ville bringe overholdelse af protokollen i fare.
• Klinisk signifikant hjertehændelse såsom myokardieinfarkt; New York Heart Association klassificering af hjertesygdom > 2 inden for 3 måneder før indrejse; eller anden hjertesygdom, der efter undersøgerens vurdering øger risikoen for ventrikulær arytmi.
• Arytmi i anamnese (multifokale præmature ventrikulære kontraktioner, bigeminy, trigeminy, ventrikulær takykardi eller ukontrolleret atrieflimren), som er symptomatisk, kræver behandling (CTCAE grad 3) eller asymptomatisk vedvarende ventrikulær takykardi. Atrieflimren vil ikke blive udelukket, hvis den kontrolleres med medicin.
• Tidligere QTc-forlængelse i anamnesen som følge af behandling med anden medicin, der krævede seponering af den pågældende medicin.
• Medfødt langt QT-syndrom eller førstegradsslægtning med uforklarlig pludselig død under 40 år
• Tilstedeværelse af venstre grenblok
• QTc med Bazetts korrektion, der er umålelig, eller >= 480 msek på screening EKG
• Brug af enhver samtidig medicin, der generelt accepteres af myndighederne for at have en risiko for at forårsage Torsades de Pointes inden for 2 uger før tilmelding (brug af den samtidige medicin, der kan være forbundet med Torsades de Pointes, men som mangler væsentlige beviser for at forårsage Torsades de Pointes er tilladt , men screenings-QTc skal være mindre end 460 msek, og et ekstra EKG er påkrævet inden for de første 24 timer efter den første dosis af undersøgelsesmedicin er påkrævet).
• Brug af enhver samtidig medicin, der inducerer CYP3A4-aktivitet inden for 2 uger før indskrivning
• Brug af interferon inden for 3 måneder før tilmelding
• Hypertension ikke kontrolleret godt af medicinsk terapi (systolisk blodtryk større end 160 mmHg eller diastolisk blodtryk større end 100 mmHg)
• Aktuelt aktiv diarré, der kan påvirke patientens evne til at absorbere ZD6474 eller diarré på grund af intolerance
• Aktuel graviditet eller amning
• Andre tidligere eller aktuelle maligniteter inden for de sidste 5 år, med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet cervikal carcinom in situ og basalcelle- eller pladecellecarcinom i huden
• Modtagelse af eventuelle forsøgsmidler inden for 30 dage før påbegyndelse af protokolbehandling
• Enhver uafklaret toksicitet større end CTC grad 2 fra tidligere anti-cancer behandling
• Kendt overfølsomhed over for ZD6474 eller et eller flere af dets hjælpestoffer