Phase-II-Studie zu Best Support Care (BSC) plus ZD6474 (Vandetanib) bei Patienten mit inoperablem hepatozellulärem Karzinom (HCC)

Einschlusskriterien:

• Kann verstehen und eine Einverständniserklärung abgeben

• Histologisch diagnostiziertes HCC ODER klinisch diagnostiziertes HCC bei Patienten mit Schwierigkeiten bei der histologischen Diagnose. Ein klinisch diagnostiziertes HCC sollte ALLE unten aufgeführten Kriterien erfüllen.

  • Chronische Hepatitis B oder C und/oder Anzeichen einer Leberzirrhose
  • Vorliegen von Lebertumoren mit Bildbefunden (Sonographie, CT-Scan oder MRT-Scan), die mit HCC kompatibel sind, und keine Hinweise auf andere gastrointestinale Tumoren
  • Eine anhaltende Erhöhung des a-Fetoprotein-Spiegels im Serum >= 400 ng/ml ohne Anzeichen eines bestehenden a-Fetoprotein-sekretierenden Keimzelltumors

• Lokal fortgeschrittenes (z. B. Invasion der Pfortader, mehrere Knötchen oder Knötchen in beiden Lappen) oder metastasiertes HCC mit mindestens einer messbaren Läsion nach RECIST-Kriterien, die IRGENDEIN der folgenden Kriterien erfüllt:

  • HCC ist nicht für eine lokale Therapie geeignet, einschließlich chirurgischer Resektion, perkutaner Ethanolinjektion (PEI) oder transarterieller Chemoembolisation (TACE).
  • Die Krankheit trat erneut auf oder reagierte nicht auf eine vorherige lokale Therapie
  • Die Patienten lehnten eine lokale Therapie ab
• Mindestens eine messbare Läsion nach RECIST-Kriterien. Tumorläsionen, die zuvor mit lokaler Strahlentherapie, perkutaner Ethanolinjektion, Hochfrequenzablation oder transarterieller Embolisation behandelt wurden, gelten NICHT als messbar.
• Wenn die perkutane Ethanolinjektion, die Hochfrequenzablation, die transarterielle Embolisation oder die Kryotherapie mindestens vier Wochen vor der Einschreibung abgeschlossen wurden, müssen die Patienten anschließend eine Progression oder ein Wiederauftreten mit mindestens einer neuen messbaren Läsion aufweisen, die nicht mit einem lokalen Verfahren behandelt wurde.
• Karnofsky-Leistungsstatus >= 70
• Lebenserwartung >= 2 Monate
• Leberfunktion der Klasse A nach Child-Pugh
• Ausreichende Knochenmarkreserve, definiert als Anzahl weißer Blutkörperchen >= 3.000/ml und Thrombozytenzahl >= 75.000/ml
• Lebertransaminasen (AST und ALT) <= 5-fache obere Normalgrenzen (UNLs); Serumbilirubin <= 1,5-fach UNL <= 2 mg/dl
• Serumkreatinin <= 1,5-faches UNL
• Negativer Schwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter. Patienten im gebärfähigen Alter sowie ihr Partner müssen während des Studienzeitraums wirksame Verhütungsmittel anwenden, es sei denn, sie sind chirurgisch steril oder ein Jahr nach der Menopause

Ausschlusskriterien:

• Sie erhalten gleichzeitig eine Krebstherapie gegen HCC, die lokale Therapie, Chemotherapie oder andere experimentelle Therapie umfasst
• Vorherige systemische zytotoxische Chemotherapie

• Vorherige transarterielle Chemoembolisierung (TACE) oder hepatische arterielle Infusion (HAI) mit einer der folgenden Erkrankungen bei Patienten mit Zielläsionen in der Leber:

  • Vor der Einschreibung wurden mehr als 5 TACE- oder HAI-Sitzungen durchgeführt
  • Die kumulativen Dosen von Doxorubicin > 120 mg/m2, Mitomycin-C > 24 mg/m2, Cisplatin > 120 mg/m2 oder 5-Fluorouracil > 2400 mg/m2
  • Einzelheiten zu den TACE- oder HAI-Regimen sind in der Tabelle nicht verfügbar
• (Hinweis: Die Anzahl der Sitzungen mit vorheriger TACE oder HAI ist für Patienten ohne Zielläsion in der Leber nicht begrenzt.)
• Lokale Behandlung einschließlich Strahlentherapie (außer palliativer Strahlentherapie), perkutaner Ethanolinjektion, Hochfrequenzablation, transarterieller Embolisation oder Kryotherapie, abgeschlossen innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung
• Vorherige Therapie, die auf VEGF- oder EGF-Signalwege abzielt, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Bevacizumab, Cetuximab, Gefitinib, Erlotinib oder Sorafenib.

• Eine vorherige Thalidomid-Therapie ist nicht zulässig, aber bei Patienten, die die Thalidomid-Therapie wegen Unverträglichkeit abbrechen und eine der folgenden Bedingungen erfüllen, kann die Behandlung einbezogen werden:

  • Patienten, die Thalidomid vor der Aufnahme nicht länger als <= 3 Tage einnahmen
  • Patienten, die Thalidomid > 3 Tage, aber <= 14 Tage eingenommen haben und nachweislich klinisch nicht auf Thalidomid ansprechen. Vor der Einschreibung ist eine Auswaschphase von 14 Tagen erforderlich.

• Laborergebnisse:

  • Serumkalium trotz Nahrungsergänzung weniger als 4,0 mmol/L
  • Serumkalzium (ionisiert oder Albumin angepasst) oder Magnesium liegen trotz Nahrungsergänzung außerhalb ihres normalen Bereichs
• Die Ösophagogastroduodenoskopie deckt Läsionen auf, bei denen ein hohes Risiko für gastrointestinale Blutungen besteht
• Hirn- oder leptomeningeale Metastasen
• Vorgeschichte einer HCC-Tumorruptur
• Vorgeschichte von Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt innerhalb eines Jahres
• Aktuelle oder kürzlich (innerhalb von 10 Tagen vor der Einschreibung) Anwender von oralen oder parenteralen Antikoagulanzien in voller Dosis
• Chirurgische Eingriffe, offene Biopsie oder schwere traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung. Feinnadelaspiration, Kernbiopsie und Platzierung der zentralvenösen Leitung müssen mindestens 7 Tage vor der Einschreibung erfolgen. Unvollständig verheilter chirurgischer Schnitt vor der Einschreibung.
• Hinweise auf eine schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankung oder eine Begleiterkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme des Patienten an der Studie unerwünscht macht oder die Einhaltung des Protokolls gefährden würde.
• Klinisch bedeutsames kardiales Ereignis wie Myokardinfarkt; Klassifikation der New York Heart Association für Herzerkrankungen > 2 innerhalb von 3 Monaten vor der Einreise; oder eine andere Herzerkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes das Risiko einer ventrikulären Arrhythmie erhöht.
• Vorgeschichte von Arrhythmien (multifokale vorzeitige ventrikuläre Kontraktionen, Bigeminie, Trigeminie, ventrikuläre Tachykardie oder unkontrolliertes Vorhofflimmern), die symptomatisch sind, eine Behandlung erfordern (CTCAE-Grad 3) oder asymptomatische anhaltende ventrikuläre Tachykardie. Vorhofflimmern kann bei medikamentöser Kontrolle nicht ausgeschlossen werden.
• Vorgeschichte einer QTc-Verlängerung als Folge einer Therapie mit anderen Medikamenten, die ein Absetzen dieses Medikaments erforderte.
• Angeborenes Long-QT-Syndrom oder Verwandter ersten Grades mit ungeklärtem plötzlichen Tod unter 40 Jahren
• Vorliegen eines Linksschenkelblocks
• QTc mit Bazett-Korrektur, die nicht messbar ist, oder >= 480 ms im Screening-EKG
• Verwendung von Begleitmedikamenten, bei denen von den Behörden allgemein anerkannt wird, dass sie ein Risiko für die Entstehung von Torsades de Pointes darstellen, innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung (die Einnahme von Begleitmedikamenten, die mit Torsades de Pointes in Verbindung gebracht werden können, für die jedoch keine stichhaltigen Beweise für die Entstehung von Torsades de Pointes vorliegen, ist zulässig , aber das Screening-QTc muss weniger als 460 ms betragen und ein zusätzliches EKG ist innerhalb der ersten 24 Stunden erforderlich, nachdem die erste Dosis der Studienmedikation erforderlich ist.
• Verwendung von Begleitmedikamenten, die die CYP3A4-Aktivität induzieren, innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung
• Verwendung von Interferon innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung
• Bluthochdruck, der durch eine medizinische Therapie nicht gut kontrolliert werden kann (systolischer Blutdruck über 160 mmHg oder diastolischer Blutdruck über 100 mmHg)
• Derzeit aktiver Durchfall, der die Aufnahmefähigkeit des Patienten für ZD6474 beeinträchtigen kann, oder Durchfall aufgrund einer Unverträglichkeit
• Aktuelle Schwangerschaft oder Stillzeit
• Andere frühere oder aktuelle bösartige Erkrankungen innerhalb der letzten 5 Jahre, mit Ausnahme von ausreichend behandeltem Zervixkarzinom in situ und Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut
• Erhalt aller Prüfpräparate innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der Protokollbehandlung
• Jede ungelöste Toxizität größer als CTC-Grad 2 aus einer früheren Krebstherapie
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen ZD6474 oder einen seiner Hilfsstoffe