Studio di fase II sulla migliore cura di supporto (BSC) più ZD6474 (Vandetanib) in pazienti con carcinoma epatocellulare inoperabile (HCC)

Criterio di inclusione:

• In grado di comprendere e fornire il consenso informato

• HCC diagnosticato istologicamente, O HCC diagnosticato clinicamente per i pazienti con difficoltà nell'ottenere una diagnosi istologica. Un HCC diagnosticato clinicamente dovrebbe soddisfare TUTTI i criteri seguenti.

  • Epatite cronica B o C e/o evidenza di cirrosi epatica
  • Presenza di tumore(i) epatico(i) con reperti di immagini (ecografia, TAC o risonanza magnetica) compatibili con HCC e nessuna evidenza di altri tumori gastrointestinali
  • Un aumento persistente del livello sierico di a-fetoproteina >= 400 ng/ml senza alcuna evidenza di un tumore delle cellule germinali esistente che secerne a-fetoproteina

• HCC localmente avanzato (ad esempio, invasione della vena porta, noduli multipli o noduli in entrambi i lobi) o metastatico con almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST che soddisfi QUALSIASI dei seguenti criteri:

  • HCC non adatto a ricevere la terapia locale, inclusa la resezione chirurgica, l'iniezione percutanea di etanolo (PEI) o la chemioembolizzazione transarteriosa (TACE)
  • La malattia recidiva o era refrattaria alla precedente terapia locale
  • I pazienti hanno rifiutato la terapia locale
• Almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST. Le lesioni tumorali trattate in precedenza con radioterapia locale, iniezione percutanea di etanolo, ablazione con radiofrequenza o embolizzazione transarteriosa NON sono considerate misurabili.
• Se hanno completato l'iniezione percutanea di etanolo, l'ablazione con radiofrequenza, l'embolizzazione transarteriosa o la crioterapia almeno 4 settimane prima dell'arruolamento, i pazienti devono avere una successiva progressione o recidiva con almeno una nuova lesione misurabile che non sia stata trattata con alcuna procedura locale.
• Karnofsky performance status >= 70
• Aspettativa di vita >= 2 mesi
• Funzionalità epatica di classe Child-Pugh A
• Adeguata riserva midollare, definita come conta leucocitaria >= 3.000/ml e conta piastrinica >= 75.000/ml
• Transaminasi epatiche (AST e ALT) <= 5 volte i limiti normali superiori (UNL); bilirubina sierica <= 1,5 volte UNL <= 2 mg/dL
• Creatinina sierica <= 1,5 volte UNL
• Test di gravidanza negativo per donne in età fertile. I pazienti in età fertile e il suo partner devono utilizzare una contraccezione efficace durante il periodo di studio a meno che non siano chirurgicamente sterili o in post-menopausa da un anno

Criteri di esclusione:

• Ricezione di una terapia anticancro concomitante per HCC, che include terapia locale, chemioterapia o altra terapia sperimentale
• Precedente chemioterapia citotossica sistemica

• Precedente chemioembolizzazione transarteriosa (TACE) o infusione arteriosa epatica (HAI), con una qualsiasi delle seguenti condizioni per quei pazienti che hanno lesioni bersaglio nel fegato:

  • Più di 5 sessioni TACE o HAI effettuate prima dell'iscrizione
  • Le dosi cumulative di doxorubicina > 120 mg/m2, mitomicina-C > 24 mg/m2, cisplatino > 120 mg/m2 o 5-fluorouracile > 2400 mg/m2
  • I dettagli dei regimi TACE o HAI non sono disponibili nella tabella
• (Nota: il numero di sessioni di TACE o HAI precedenti non sarà limitato per i pazienti che non hanno lesioni target nel fegato).
• Trattamento locale inclusa radioterapia (tranne la radioterapia palliativa), iniezione percutanea di etanolo, ablazione con radiofrequenza, embolizzazione transarteriosa o crioterapia completata entro 4 settimane prima dell'arruolamento
• Terapia precedente mirata alle vie di segnalazione VEGF o EGF, inclusi ma non limitati a bevacizumab, cetuximab, gefitinib, erlotinib o sorafenib.

• Una precedente terapia con talidomide non è consentita, ma per i pazienti che interrompono talidomide a causa di intollerabilità e soddisfano una delle seguenti condizioni può essere inclusa:

  • Pazienti che hanno assunto talidomide per non più di <= 3 giorni prima dell'arruolamento
  • Pazienti che hanno assunto talidomide per > 3 giorni ma <= 14 giorni e sono clinicamente confermati che non rispondono a talidomide. È necessario un periodo di interruzione di 14 giorni prima dell'iscrizione.

• Risultati di laboratorio:

  • Potassio sierico inferiore a 4,0 mmol/L nonostante l'integrazione
  • Calcio sierico (ionizzato o aggiustato per l'albumina) o magnesio al di fuori dei loro intervalli normali nonostante l'integrazione
• L'esofagogastroduodenoscopia rivela lesioni che sono considerate ad alto rischio di sanguinamento gastrointestinale
• Metastasi cerebrali o leptomeningee
• Storia di rottura del tumore HCC
• Storia di sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore entro 1 anno
• Utenti attuali o recenti (entro 10 giorni prima dell'arruolamento) di anticoagulanti orali o parenterali a dose piena
• Procedure chirurgiche, biopsia aperta o lesioni traumatiche significative entro 28 giorni prima dell'arruolamento. L'aspirazione con ago sottile, la biopsia centrale e il posizionamento della linea venosa centrale devono essere eseguiti almeno 7 giorni prima dell'arruolamento. Incisione chirurgica non completamente guarita prima dell'arruolamento.
• - Evidenza di malattia sistemica grave o incontrollata o qualsiasi condizione concomitante che, secondo l'opinione dello sperimentatore, rende indesiderabile la partecipazione del paziente allo studio o che metterebbe a repentaglio la conformità al protocollo.
• Evento cardiaco clinicamente significativo come infarto del miocardio; Classificazione della New York Heart Association delle malattie cardiache> 2 entro 3 mesi prima dell'ingresso; o altra malattia cardiaca che, a parere dello sperimentatore, aumenta il rischio di aritmia ventricolare.
• Anamnesi di aritmia (contrazioni ventricolari premature multifocali, bigeminismo, trigeminismo, tachicardia ventricolare o fibrillazione atriale incontrollata), che è sintomatica, richiede trattamento (grado 3 CTCAE) o tachicardia ventricolare sostenuta asintomatica. La fibrillazione atriale, se controllata con farmaci, non sarà esclusa.
• Storia precedente di prolungamento dell'intervallo QTc a seguito di terapia con altri farmaci che hanno richiesto l'interruzione di quel farmaco.
• Sindrome congenita del QT lungo, o parente di primo grado con morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni
• Presenza di blocco di branca sinistra
• QTc con correzione di Bazett non misurabile o >= 480 msec all'ECG di screening
• Uso di qualsiasi farmaco concomitante che è generalmente accettato dalle autorità per avere un rischio di causare Torsades de Pointes entro 2 settimane prima dell'arruolamento (è consentito l'uso del farmaco concomitante che può essere associato a Torsades de Pointes ma senza prove sostanziali di causare Torsades de Pointes , ma il QTc di screening deve essere inferiore a 460 msec ed è richiesto un ulteriore ECG entro le prime 24 ore successive alla prima dose del farmaco in studio).
• Uso di qualsiasi farmaco concomitante che induca l'attività del CYP3A4 entro 2 settimane prima dell'arruolamento
• Uso di interferone entro 3 mesi prima dell'arruolamento
• Ipertensione non ben controllata dalla terapia medica (pressione arteriosa sistolica superiore a 160 mmHg o pressione arteriosa diastolica superiore a 100 mmHg)
• Diarrea attualmente attiva che può influire sulla capacità del paziente di assorbire ZD6474 o diarrea dovuta a intollerabilità
• Gravidanza o allattamento in atto
• Altri tumori maligni pregressi o in corso negli ultimi 5 anni, ad eccezione del carcinoma cervicale adeguatamente trattato in situ e del carcinoma basocellulare o a cellule squamose della pelle
• Ricezione di eventuali agenti sperimentali entro 30 giorni prima dell'inizio del trattamento del protocollo
• Qualsiasi tossicità irrisolta superiore al grado CTC 2 dalla precedente terapia antitumorale
• Ipersensibilità nota a ZD6474 o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti