Исследование II фазы Best Support Care (BSC) Plus ZD6474 (вандетаниб) у пациентов с неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК)

Критерии включения:

• Способен понять и дать информированное согласие

• Гистологически диагностированная ГЦК ИЛИ клинически диагностированная ГЦК для пациентов, которым трудно поставить гистологический диагноз. Клинически диагностированный ГЦК должен соответствовать ВСЕМ нижеприведенным критериям.

  • Хронический гепатит В или С и/или признаки цирроза печени
  • Наличие опухоли (опухолей) печени с данными визуализации (УЗИ, КТ или МРТ), совместимыми с ГЦК, и отсутствие признаков других опухолей желудочно-кишечного тракта.
  • Стойкое повышение уровня а-фетопротеина в сыворотке >= 400 нг/мл без каких-либо признаков существующей герминогенной опухоли, секретирующей а-фетопротеин.

• Местно-распространенный (например, инвазия воротной вены, множественные узелки или узлы в обеих долях) или метастатический ГЦК с по крайней мере одним измеримым поражением по критериям RECIST, которое соответствует ЛЮБЫМ критериям ниже:

  • ГЦР не подходит для местной терапии, включая хирургическую резекцию, чрескожную инъекцию этанола (ЧЭИ) или трансартериальную химиоэмболизацию (ТАХЭ)
  • Заболевание рецидивировало или было рефрактерным к предшествующей местной терапии.
  • Больные отказывались от местной терапии.
• По крайней мере одно измеримое поражение по критериям RECIST. Опухолевые поражения, ранее леченные местной лучевой терапией, чрескожной инъекцией этанола, радиочастотной аблацией или трансартериальной эмболизацией, НЕ считаются поддающимися измерению.
• Если они завершили чрескожную инъекцию этанола, радиочастотную абляцию, трансартериальную эмболизацию или криотерапию по крайней мере за 4 недели до включения, у пациентов должно быть последующее прогрессирование или рецидив по крайней мере с одним новым измеримым поражением, которое не лечили никакими местными процедурами.
• Статус производительности Карновски >= 70
• Ожидаемая продолжительность жизни> = 2 месяца
• Функция печени класса А по Чайлд-Пью
• Адекватный резерв костного мозга, определяемый как количество лейкоцитов >= 3000/мл и количество тромбоцитов >= 75000/мл
• Трансаминазы печени (АСТ и АЛТ) <= 5 раз выше нормы (ВНЛ); билирубин сыворотки <= 1,5 раза ВНЛ <= 2 мг/дл
• Креатинин сыворотки <= 1,5 раза UNL
• Отрицательный тест на беременность для женщин детородного возраста. Пациенты детородного возраста, а также их партнеры должны использовать эффективные средства контрацепции в течение периода исследования, за исключением случаев хирургической стерильности или наступления менопаузы в течение одного года.

Критерий исключения:

• Сопутствующая противораковая терапия ГЦК, которая включает местную терапию, химиотерапию или другую экспериментальную терапию.
• Предшествующая системная цитотоксическая химиотерапия

• Предшествующая трансартериальная химиоэмболизация (ТАХЭ) или инфузия в печеночную артерию (HAI) с любым из следующих состояний для тех пациентов, у которых есть какие-либо целевые поражения печени:

  • Более 5 сеансов TACE или HAI, пройденных до зачисления
  • Кумулятивные дозы доксорубицина > 120 мг/м2, митомицина-С > 24 мг/м2, цисплатина > 120 мг/м2 или 5-фторурацила > 2400 мг/м2
  • Подробная информация о режимах TACE или HAI недоступна в таблице.
• (Примечание: количество сеансов предшествующей ТАХЭ или РТМА не будет ограничено для пациентов, у которых нет целевого поражения печени).
• Местное лечение, включая лучевую терапию (кроме паллиативной лучевой терапии), чрескожную инъекцию этанола, радиочастотную абляцию, трансартериальную эмболизацию или криотерапию, завершенную в течение 4 недель до включения в исследование
• Предшествующая терапия, направленная на сигнальные пути VEGF или EGF, включая, помимо прочего, бевацизумаб, цетуксимаб, гефитиниб, эрлотиниб или сорафениб.

• Предварительная терапия талидомидом не допускается, но может быть включена для пациентов, которые прекращают прием талидомида из-за непереносимости и соответствуют одному из следующих условий:

  • Пациенты, принимавшие талидомид не более <= 3 дней до включения в исследование.
  • Пациенты, которые принимали талидомид в течение > 3 дней, но <= 14 дней и у которых клинически подтверждено отсутствие ответа на талидомид. Перед зачислением требуется 14-дневный период вымывания.

• Лабораторные результаты:

  • Уровень калия в сыворотке менее 4,0 ммоль/л, несмотря на прием добавок.
  • Уровень кальция в сыворотке (ионизированный или с поправкой на альбумин) или магния выходит за пределы нормы, несмотря на прием добавок
• Эзофагогастродуоденоскопия выявляет очаги, которые считаются высоким риском желудочно-кишечного кровотечения.
• Мозговые или лептоменингеальные метастазы
• История разрыва опухоли ГЦК
• Кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта в анамнезе в течение 1 года
• Текущие или недавние (в течение 10 дней до регистрации) пользователи полных доз пероральных или парентеральных антикоагулянтов
• Хирургические процедуры, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до включения в исследование. Тонкоигольная аспирация, пункционная биопсия и установка центрального венозного катетера должны быть выполнены не менее чем за 7 дней до включения в исследование. Неполностью заживший хирургический разрез до включения в исследование.
• Доказательства тяжелого или неконтролируемого системного заболевания или любого сопутствующего состояния, которое, по мнению исследователя, делает нежелательным участие пациента в исследовании или может поставить под угрозу соблюдение протокола.
• Клинически значимое сердечное событие, такое как инфаркт миокарда; Классификация сердечно-сосудистых заболеваний по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации > 2 в течение 3 месяцев до поступления; или другое заболевание сердца, которое, по мнению исследователя, увеличивает риск желудочковой аритмии.
• Аритмия в анамнезе (мультифокальная экстрасистолия желудочков, бигеминия, тригеминия, желудочковая тахикардия или неконтролируемая фибрилляция предсердий), которая является симптоматической, требует лечения (Стадия 3 по CTCAE) или бессимптомная устойчивая желудочковая тахикардия. Мерцательная аритмия, если ее контролировать с помощью лекарств, не будет исключена.
• Удлинение интервала QTc в анамнезе в результате терапии другими лекарствами, что потребовало прекращения приема этого лекарства.
• Врожденный синдром удлиненного интервала QT или родственник первой степени родства с необъяснимой внезапной смертью в возрасте до 40 лет
• Наличие блокады левой ножки пучка Гиса
• QTc с коррекцией Базетта, которая не поддается измерению, или >= 480 мс на скрининговой ЭКГ
• Использование любого сопутствующего лекарства, которое, по общему признанию властей, может вызвать пируэтную желудочковую тахикардию в течение 2 недель до регистрации (использование сопутствующего лекарственного средства, которое может быть связано с пируэтной желудочковой тахикардией, но не имеет существенных доказательств того, что оно вызывает пируэтную тахикардию, разрешено) , но скрининговый QTc должен быть менее 460 мс, и требуется дополнительная ЭКГ в течение первых 24 часов после первой дозы исследуемого препарата).
• Использование любых сопутствующих препаратов, которые индуцируют активность CYP3A4, в течение 2 недель до включения в исследование.
• Использование интерферона в течение 3 месяцев до зачисления
• Артериальная гипертензия плохо контролируется медикаментозной терапией (систолическое артериальное давление более 160 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление более 100 мм рт. ст.)
• В настоящее время активная диарея, которая может повлиять на способность пациента усваивать ZD6474, или диарея из-за непереносимости
• Текущая беременность или кормление грудью
• Другие предшествующие или текущие злокачественные новообразования в течение последних 5 лет, за исключением адекватно леченной карциномы шейки матки in situ и базально-клеточного или плоскоклеточного рака кожи.
• Получение любых исследуемых агентов в течение 30 дней до начала лечения по протоколу
• Любая нерешенная токсичность выше 2 степени по шкале CTC в результате предшествующей противораковой терапии.
• Известная гиперчувствительность к ZD6474 или любому из его вспомогательных веществ.