Étude de phase II sur les meilleurs soins de soutien (BSC) plus ZD6474 (vandétanib) chez des patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire (CHC) inopérable

Critère d'intégration:

• Capable de comprendre et de fournir un consentement éclairé

• CHC diagnostiqué histologiquement, OU CHC diagnostiqué cliniquement pour les patients ayant des difficultés à obtenir un diagnostic histologique. Un CHC diagnostiqué cliniquement doit remplir TOUS les critères ci-dessous.

  • Hépatite chronique B ou C et/ou signes de cirrhose du foie
  • Présence de tumeur(s) hépatique(s) avec des résultats d'image (échographie, tomodensitométrie ou IRM) compatibles avec le CHC, et aucun signe d'autres tumeurs gastro-intestinales
  • Une élévation persistante du taux sérique d'a-foetoprotéine >= 400 ng/ml sans aucune preuve d'une tumeur germinale sécrétant de l'a-foetoprotéine existante

• CHC localement avancé (par exemple, invasion de la veine porte, nodules multiples ou nodules dans les deux lobes) ou métastatique avec au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST qui répond à TOUS les critères ci-dessous :

  • CHC non adapté pour recevoir un traitement local, y compris la résection chirurgicale, l'injection percutanée d'éthanol (PEI) ou la chimio-embolisation transartérielle (TACE)
  • La maladie a récidivé ou était réfractaire au traitement local antérieur
  • Les patients ont refusé la thérapie locale
• Au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST. Les lésions tumorales traitées précédemment par radiothérapie locale, injection percutanée d'éthanol, ablation par radiofréquence ou embolisation transartérielle ne sont PAS considérées comme mesurables.
• S'ils ont terminé l'injection percutanée d'éthanol, l'ablation par radiofréquence, l'embolisation transartérielle ou la cryothérapie au moins 4 semaines avant l'inscription, les patients doivent avoir une progression ou une récidive ultérieure avec au moins une nouvelle lésion mesurable qui n'a été traitée par aucune procédure locale.
• Statut de performance de Karnofsky >= 70
• Espérance de vie >= 2 mois
• Fonction hépatique de classe A de Child-Pugh
• Réserve de moelle osseuse adéquate, définie comme un nombre de globules blancs >= 3 000/ml et un nombre de plaquettes >= 75 000/ml
• Transaminases hépatiques (AST et ALT) <= 5 fois les limites normales supérieures (UNL); bilirubine sérique <= 1,5 fois UNL <= 2 mg/dL
• Créatinine sérique <= 1,5 fois UNL
• Test de grossesse négatif pour les femmes en âge de procréer. Les patients en âge de procréer ainsi que leur partenaire doivent utiliser une contraception efficace pendant la période d'étude, sauf s'ils sont chirurgicalement stériles ou un an après la ménopause

Critère d'exclusion:

• Recevoir une thérapie anticancéreuse concomitante pour le CHC, qui comprend une thérapie locale, une chimiothérapie ou une autre thérapie expérimentale
• Antécédents de chimiothérapie cytotoxique systémique

• Chimio-embolisation transartérielle antérieure (TACE) ou perfusion artérielle hépatique (HAI), avec l'une des conditions suivantes pour les patients qui ont des lésions cibles dans le foie :

  • Plus de 5 sessions TACE ou HAI subies avant l'inscription
  • Les doses cumulées de doxorubicine > 120 mg/m2, de mitomycine-C > 24 mg/m2, de cisplatine > 120 mg/m2 ou de 5-fluorouracile > 2400 mg/m2
  • Les détails des régimes TACE ou HAI ne sont pas disponibles dans le tableau
• (Remarque : le nombre de séances de TACE ou d'HAI antérieures ne sera pas limité pour les patients qui n'ont pas de lésion cible dans le foie).
• Traitement local comprenant la radiothérapie (sauf la radiothérapie palliative), l'injection percutanée d'éthanol, l'ablation par radiofréquence, l'embolisation transartérielle ou la cryothérapie effectuée dans les 4 semaines précédant l'inscription
• Traitement antérieur ciblant les voies de signalisation du VEGF ou de l'EGF, y compris, mais sans s'y limiter, le bevacizumab, le cetuximab, le gefitinib, l'erlotinib ou le sorafenib.

• Un traitement antérieur par la thalidomide n'est pas autorisé, mais les patients qui arrêtent la thalidomide en raison d'une intolérance et qui répondent à l'une des conditions suivantes peuvent être inclus :

  • Patients ayant pris de la thalidomide pendant moins de <= 3 jours avant l'inscription
  • Patients qui ont pris du thalidomide pendant > 3 jours mais <= 14 jours et dont la réponse clinique au thalidomide est confirmée. Une période de sevrage de 14 jours est nécessaire avant l'inscription.

• Résultats de laboratoire :

  • Potassium sérique inférieur à 4,0 mmol/L malgré la supplémentation
  • Calcium sérique (ionisé ou ajusté pour l'albumine) ou magnésium en dehors de leurs plages normales malgré la supplémentation
• L'œsophagogastroduodénoscopie révèle des lésions considérées comme à haut risque d'hémorragie gastro-intestinale
• Métastases cérébrales ou leptoméningées
• Antécédents de rupture tumorale CHC
• Antécédents d'hémorragie gastro-intestinale supérieure dans un délai d'un an
• Utilisateurs actuels ou récents (dans les 10 jours précédant l'inscription) d'anticoagulants oraux ou parentéraux à pleine dose
• Procédures chirurgicales, biopsie ouverte ou blessure traumatique importante dans les 28 jours précédant l'inscription. L'aspiration à l'aiguille fine, la biopsie au trocart et le placement de la ligne veineuse centrale doivent être effectués au moins 7 jours avant l'inscription. Incision chirurgicale incomplètement cicatrisée avant l'inscription.
• Preuve d'une maladie systémique grave ou non contrôlée ou de toute affection concomitante qui, de l'avis de l'investigateur, rend indésirable la participation du patient à l'étude ou qui compromettrait le respect du protocole.
• Événement cardiaque cliniquement significatif tel qu'un infarctus du myocarde ; Classification de la New York Heart Association des maladies cardiaques> 2 dans les 3 mois précédant l'entrée ; ou autre maladie cardiaque qui, de l'avis de l'investigateur, augmente le risque d'arythmie ventriculaire.
• Antécédents d'arythmie (contractions ventriculaires prématurées multifocales, bigéminisme, trigéminisme, tachycardie ventriculaire ou fibrillation auriculaire non contrôlée), qui est symptomatique, nécessite un traitement (grade CTCAE 3) ou tachycardie ventriculaire soutenue asymptomatique. La fibrillation auriculaire, si elle est contrôlée par des médicaments, ne sera pas exclue.
• Antécédents d'allongement de l'intervalle QTc à la suite d'un traitement avec d'autres médicaments qui ont nécessité l'arrêt de ce médicament.
• Syndrome du QT long congénital, ou parent au premier degré avec mort subite inexpliquée de moins de 40 ans
• Présence d'un bloc de branche gauche
• QTc avec correction de Bazett non mesurable, ou >= 480 msec sur l'ECG de dépistage
• Utilisation de tout médicament concomitant généralement accepté par les autorités comme présentant un risque de provoquer des torsades de pointes dans les 2 semaines précédant l'inscription (l'utilisation du médicament concomitant pouvant être associé aux torsades de pointes mais sans preuves substantielles de la cause des torsades de pointes est autorisée , mais le QTc de dépistage doit être inférieur à 460 msec, et un ECG supplémentaire est requis dans les 24 premières heures après que la première dose du médicament à l'étude est requise).
• Utilisation de tout médicament concomitant induisant l'activité du CYP3A4 dans les 2 semaines précédant l'inscription
• Utilisation d'interféron dans les 3 mois précédant l'inscription
• Hypertension mal contrôlée par un traitement médical (pression artérielle systolique supérieure à 160 mmHg ou pression artérielle diastolique supérieure à 100 mmHg)
• Diarrhée actuellement active pouvant affecter la capacité du patient à absorber le ZD6474 ou diarrhée due à une intolérance
• Grossesse ou allaitement en cours
• Autres tumeurs malignes antérieures ou actuelles au cours des 5 dernières années, à l'exception du carcinome cervical in situ et du carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau correctement traités
• Réception de tout agent expérimental dans les 30 jours précédant le début du protocole de traitement
• Toute toxicité non résolue supérieure au grade CTC 2 d'un traitement anticancéreux antérieur
• Hypersensibilité connue au ZD6474 ou à l'un de ses excipients