Erytropoetin (Epo) a studie Venofer po autologní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT)

1. Obrys:

   3-ramenná prospektivní randomizovaná studie podávání darbepoetinu alfa po autologní transplantaci PBSC. Pacienti v prvním rameni nebudou dostávat ani darbepoetin alfa, ani i.v. žehlička. Pacienti ve druhé větvi budou dostávat samotný darbepoetin alfa (Aranesp) počínaje 28. dnem po transplantaci. Pacienti ve třetím rameni dostanou darbepoetin alfa (Aranesp) a i.v. sacharát železa (Venofer). V plánu je zahrnout 25 pacientů do každé paže.

   V září 2006 bylo zahrnuto všech 75 plánovaných pacientů. Zatímco předběžná analýza ukazuje, že léčba Aranespem významně zlepšuje obnovu Hb po autologní transplantaci PBSC, další dopad léčby Venoferem zůstává statisticky nevýznamný. To je však velmi důležitý bod, protože léčba Venoferem by mohla potenciálně zlepšit odpověď a snížit celkové náklady na léčbu. Pro zvýšení statistické síly studie bude proto zahrnuto dalších 50 pacientů. Randomizace bude nyní omezena na ramena 2 (Aranesp) a 3 (Aranesp + Venofer).

2. Randomizace:

   Pacienti budou randomizováni v poměru 1:1:1 mezi ramena „Kontrola“, „Samotný Aranesp“ a „Aranesp + Venofer“. Randomizace bude provedena podle počítačem vytvořeného randomizačního seznamu, který bude zaslepen pro personál zapojený do klinické péče o pacienty.

   Randomizace bude provedena centrálně v Lutychu odesláním formuláře pro zařazení na následující číslo: 32-4-3668855. To by mělo být provedeno kolem 21. dne po transplantaci.

   Počínaje zářím 2006 budou pacienti randomizováni v poměru 1:1 mezi rameny "Aranesp samotný" a "Aranesp + Venofer" pomocí počítačem vytvořeného randomizačního seznamu.

3. Podávání studovaného léku:

   • Podávání darbepoetinu alfa: Darbepoetin alfa (Aranesp) bude podáván s.c. v dávce 300 ug. První dávka bude podána 28. den a následující dávky ve dvoutýdenních intervalech přibližně 42., 56., 70., 84., 98. a 112. den po transplantaci. Jakmile bude dosaženo cílové Hb (13 g/dl), bude dávka Aranespu snížena o polovinu na 150 µg. Pokud se Hb zvýší na > 14 g/dl, Aranesp bude vysazen a obnoven v dávce 150 µg, když Hb poklesne < 13 g/dl. Pokud se Hb sníží na < 12 g/dl, bude dávka Aranespu opět zvýšena na 300 µg.
   • Podávání železa: Sacharát železa (Venofer) bude podán i.v. v dávce 200 mg (2 lahvičky Venoferu) 28., 42. a 56. den po transplantaci. Venofer se naředí ve 250 ml fyziologického roztoku a podává se po dobu 60 minut. Železo bude vynecháno u pacientů se závažným přetížením železem (sérový feritin > 2500 µg/l při absenci zánětu nebo jaterní nekrózy) nebo se zvýšenou saturací transferinu (TS > 60 %) mezi 21. a 56. dnem. V rameni 1 nebude povolena žádná suplementace železem. Žádná suplementace železa nebude povolena v rameni 2 před 70. dnem po transplantaci. V rameni 2 a 3, pokud mají pacienti známky funkčního nedostatku železa (saturace transferinu < 20 %) 70. den nebo později, mohou dostat 300 mg Venoferu po dobu 90 minut, minimálně ve 2 dávkách.

4. Transfuze:

   Jedna jednotka červených krvinek (RBC) bude podána transfuzí, pokud je hodnota Hb mezi 7,0 a 7,9 g/dl. Pokud je hodnota Hb nižší než 7 g/dl, budou transfundovány dvě jednotky RBC. Krevní destičky budou v případě potřeby podány transfuzí podle standardů instituce.

5. Následovat:

   • Klinické sledování: Potenciální toxicity spojené s Aranespem nebo Venoferem budou pečlivě sledovány podle standardů instituce. Krevní tlak bude zaznamenáván přibližně 28., 42., 56., 70., 84., 98., 112. a 126. den po transplantaci. Závažné nežádoucí příhody (jako jsou infekce, krvácení, progrese onemocnění, případná hospitalizace) budou zaznamenány. V případě závažné nežádoucí příhody, která bude posouzena jako potenciálně související s Aranespem nebo Venoferem, bude hlavní zkoušející okamžitě informován, aby společně rozhodli o případném vysazení kteréhokoli léku.

   Hodnocení kvality života (QOL) bude provedeno na začátku (28. den) a také 70. a 126. den po transplantaci, tj. po 3 a 7 dávkách léčby Aranespem. Toho bude dosaženo tím, že pacientovi poskytneme validovaný dotazník FACT-anémie. Dotazník vyplní pacient a vrátí jej hlavnímu zkoušejícímu.

   • Laboratorní analýzy: Kompletní krevní obraz bude stanoven na automatickém počítadle buněk. Procentuální a absolutní počet retikulocytů bude získán lokálně automatizovanou cytofluorometrickou metodou. Hladiny sérového erytropoetinu (Epo) budou měřeny centrálně v Lutychu na skladovaných vzorcích komerčně dostupnou radioimunoanalýzou (Incstar Corp., Stillwater, MN, USA). Na základě regresních rovnic získaných u vhodných referenčních subjektů mezi Hct na jedné straně a log (Epo) na straně druhé jsou odvozeny předpokládané hodnoty log (Epo) pro každý Hct a budou vypočteny poměry O/P pozorovaných/předpokládaných hodnot Epo. Sérový rozpustný transferinový receptor (sTfR), kvantitativní měření celkové erytropoetické aktivity, bude měřen centrálně v Lutychu na skladovaných vzorcích pomocí komerčně dostupné ELISA (R&D, Minneapolis, MN, USA). Normální hodnoty se pohybují od 3 000 do 7 000 µg/l. Sérové ​​železo, saturace transferinu a feritin, stejně jako standardní biochemické hodnoty, budou měřeny lokálně standardními metodami.

   28. a 42. den se odebere 5 ml krve bez antikoagulantu a do 2 hodin odstředí, sérum se oddělí a 2 ml séra se skladují při -28°C. Uložené vzorky budou shromážděny místním vyšetřovatelem a nakonec uloženy v Lutychu. Sérové ​​Epo a rozpustný TfR budou později testovány na všech vzorcích současně.

6. Sběr a analýza dat:

Údaje budou shromažďovány v každém středisku na protokolových formulářích. Koordinující datový manažer z Lutychu ověří úplnost a přesnost shromážděných dat. Za vkládání těchto údajů do centrální databáze bude odpovědný koordinující správce údajů. Všechny statistické analýzy budou prováděny centrálně v Lutychu.