Essai sur l'érythropoïétine (Epo) et le Venofer après une greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques (GCSH)

1. Contour:

   Une étude prospective randomisée à 3 bras sur l'administration de darbepoetin alpha après une greffe autologue de PBSC. Les patients du premier bras ne recevront ni darbepoetin alpha ni i.v. fer. Les patients du deuxième bras recevront de la darbepoetin alpha (Aranesp) seule à partir du jour 28 après la greffe. Les patients du troisième bras recevront de la darbepoetin alpha (Aranesp) et i.v. saccharate de fer (Venofer). Le plan est d'inclure 25 patients dans chaque bras.

   En septembre 2006, les 75 patients prévus ont été inclus. Alors que l'analyse préliminaire montre que le traitement par Aranesp améliore significativement la récupération de l'Hb après une greffe de PBSC autologue, l'impact supplémentaire du traitement par Venofer reste statistiquement non significatif. Cependant, il s'agit d'un point très important, car le traitement par Venofer pourrait potentiellement améliorer la réponse et réduire le coût global du traitement. Ainsi, pour augmenter la puissance statistique de l'étude, 50 patients supplémentaires seront inclus. La randomisation sera désormais limitée aux bras 2 (Aranesp) et 3 (Aranesp + Venofer).

2. Randomisation:

   Les patients seront randomisés 1:1:1 entre les bras "Contrôle", "Aranesp seul" et "Aranesp + Venofer". La randomisation sera effectuée selon une liste de randomisation générée par ordinateur en aveugle pour le personnel impliqué dans les soins cliniques des patients.

   La randomisation sera effectuée de manière centralisée à Liège en faxant le formulaire d'inclusion au numéro suivant : 32-4-3668855. Cela devrait être fait vers le jour 21 post-transplantation.

   A partir de septembre 2006, les patients seront randomisés 1:1 entre les bras "Aranesp seul" et "Aranesp + Venofer", à l'aide d'une liste de randomisation générée par ordinateur.

3. Administration du médicament à l'étude :

   • Administration de la darbepoetin alpha : La darbepoetin alpha (Aranesp) sera administrée en s.c. à la dose de 300 µg. La première dose sera administrée au jour 28 et les doses suivantes à des intervalles de 2 semaines autour des jours 42, 56, 70, 84, 98 et 112 après la greffe. Une fois l'Hb cible (13 g/dL) atteinte, la dose d'Aranesp sera réduite de moitié à 150 µg. Si l'Hb augmente à > 14 g/dL, Aranesp sera suspendu et repris à la dose de 150 µg lorsque l'Hb diminue < 13 g/dL. Si l'Hb redescend à < 12 g/dL, la dose d'Aranesp sera de nouveau augmentée à 300 µg.
   • Administration de fer : le saccharate de fer (Venofer) sera administré par voie i.v. à la dose de 200 mg (2 flacons de Venofer) aux jours 28, 42 et 56 après la greffe. Venofer sera dilué dans 250 ml de solution saline et perfusé pendant 60 minutes. Le fer sera omis chez les patients présentant une surcharge en fer sévère (ferritine sérique > 2500 µg/L en l'absence d'inflammation ou de nécrose hépatique) ou une saturation élevée de la transferrine (TS > 60 %) entre les jours 21 et 56. Aucune supplémentation en fer ne sera autorisée dans le bras 1. Aucune supplémentation en fer ne sera autorisée dans le bras 2 avant le jour 70 après la greffe. Dans les bras 2 et 3, si les patients présentent des signes de carence fonctionnelle en fer (saturation de la transferrine < 20 %) au jour 70 ou plus tard, ils peuvent recevoir 300 mg de Venofer en 90 min, pour un minimum de 2 doses.

4. Transfusion :

   Une unité de globules rouges (RBC) sera transfusée si la valeur de l'Hb est comprise entre 7,0 et 7,9 g/dL. Deux unités de GR seront transfusées si la valeur de l'Hb est inférieure à 7 g/dL. Les plaquettes seront transfusées au besoin, selon les normes de l'établissement.

5. Suivi:

   • Suivi clinique : Les toxicités potentielles associées à Aranesp ou Venofer seront étroitement surveillées selon les normes de l'établissement. La tension artérielle sera enregistrée aux alentours des jours 28, 42, 56, 70, 84, 98, 112 et 126 après la greffe. Les événements indésirables graves (tels que les infections, les saignements, la progression de la maladie, toute hospitalisation) seront enregistrés. En cas d'événement indésirable grave jugé comme potentiellement lié à Aranesp ou Venofer, l'investigateur principal sera immédiatement prévenu afin de décider conjointement d'un éventuel arrêt de l'un ou l'autre des médicaments.

   Des évaluations de la qualité de vie (QOL) seront effectuées au départ (jour 28) ainsi qu'aux jours 70 et 126 après la greffe, c'est-à-dire après 3 et 7 doses de traitement par Aranesp. Ceci sera accompli en fournissant au patient le questionnaire validé FACT-anémie. Le questionnaire sera rempli par le patient et retourné à l'investigateur principal.

   • Analyses de laboratoire : des numérations globulaires complètes seront déterminées dans un compteur de cellules automatisé. Le pourcentage et le nombre absolu de réticulocytes seront obtenus localement par une méthode cytofluorométrique automatisée. Les taux sériques d'érythropoïétine (Epo) seront mesurés de manière centralisée à Liège sur des échantillons stockés par un radioimmunodosage disponible dans le commerce (Incstar Corp., Stillwater, MN, USA). Sur la base des équations de régression obtenues chez des sujets de référence appropriés entre Hct d'une part et log (Epo) d'autre part, les valeurs prédites de log (Epo) sont dérivées pour chaque Hct et les rapports O/P des valeurs d'Epo observées/prédites seront calculés. Le récepteur de la transferrine soluble dans le sérum (sTfR), une mesure quantitative de l'activité érythropoïétique totale, sera mesuré de manière centralisée à Liège sur des échantillons stockés par un ELISA disponible dans le commerce (R&D, Minneapolis, MN, USA). Les valeurs normales varient de 3 000 à 7 000 µg/L. Le fer sérique, la saturation de la transferrine et la ferritine, ainsi que les valeurs biochimiques standard, seront mesurés localement par des méthodes standard.

   Aux jours 28 et 42, 5 ml de sang sans anticoagulant seront prélevés et centrifugés dans les 2 heures, le sérum sera séparé et 2 ml de sérum seront conservés à -28°C. Les échantillons stockés seront collectés par l'investigateur local et finalement stockés à Liège. L'Epo sérique et le TfR soluble seront dosés ultérieurement sur tous les échantillons simultanément.

6. Collecte et analyse des données :

Les données seront collectées dans chaque centre sur des fiches protocolaires. Le data manager coordinateur liégeois vérifiera l'exhaustivité et l'exactitude des données collectées. Le responsable de la coordination des données sera responsable de la saisie de ces données dans la base de données centrale. Toutes les analyses statistiques seront effectuées de manière centralisée à Liège.