Prova di eritropoietina (Epo) e Venofer dopo trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche (HSCT)

1. Contorno:

   Uno studio prospettico randomizzato a 3 bracci sulla somministrazione di darbepoetina alfa dopo trapianto autologo di PBSC. I pazienti nel primo braccio non riceveranno né darbepoetina alfa né i.v. ferro. I pazienti nel secondo braccio riceveranno solo darbepoetina alfa (Aranesp) a partire dal giorno 28 dopo il trapianto. I pazienti nel terzo braccio riceveranno darbepoetina alfa (Aranesp) e i.v. saccarato di ferro (Venofer). Il piano è di includere 25 pazienti in ciascun braccio.

   A settembre 2006 sono stati inclusi tutti i 75 pazienti previsti. Mentre l'analisi preliminare mostra che la terapia con Aranesp migliora significativamente il recupero di Hb dopo il trapianto autologo di PBSC, l'impatto aggiuntivo della terapia con Venofer rimane statisticamente non significativo. Tuttavia, questo è un punto molto importante, perché la terapia con Venofer potrebbe potenzialmente migliorare la risposta e ridurre il costo complessivo del trattamento. Pertanto, per aumentare la potenza statistica dello studio, verranno inclusi altri 50 pazienti. La randomizzazione sarà ora limitata ai bracci 2 (Aranesp) e 3 (Aranesp + Venofer).

2. Randomizzazione:

   I pazienti saranno randomizzati 1:1:1 tra i bracci "Control", "Aranesp da solo" e "Aranesp + Venofer". La randomizzazione sarà effettuata seguendo un elenco di randomizzazione generato dal computer in cieco per il personale coinvolto nella cura clinica dei pazienti.

   La randomizzazione sarà effettuata centralmente a Liegi inviando via fax il modulo di inclusione al seguente numero: 32-4-3668855. Questo dovrebbe essere fatto intorno al giorno 21 post-trapianto.

   A partire da settembre 2006, i pazienti saranno randomizzati 1:1 tra i bracci "Aranesp da solo" e "Aranesp + Venofer", utilizzando un elenco di randomizzazione generato dal computer.

3. Somministrazione del farmaco in studio:

   • Somministrazione di darbepoetina alfa: la darbepoetina alfa (Aranesp) verrà somministrata s.c. alla dose di 300 µg. La prima dose verrà somministrata il giorno 28 e le dosi successive a intervalli di 2 settimane intorno ai giorni 42, 56, 70, 84, 98 e 112 post-trapianto. Una volta raggiunto il target Hb (13 g/dL), la dose di Aranesp sarà ridotta della metà a 150 µg. Se l'Hb aumenta a > 14 g/dL, Aranesp verrà sospeso e ripreso alla dose di 150 µg quando l'Hb diminuisce a < 13 g/dL. Se l'Hb diminuisce a < 12 g/dL, la dose di Aranesp sarà nuovamente aumentata a 300 µg.
   • Somministrazione di ferro: saccarato di ferro (Venofer) sarà somministrato i.v. alla dose di 200 mg (2 flaconcini di Venofer) nei giorni 28, 42 e 56 dopo il trapianto. Venofer sarà diluito in 250 ml di soluzione salina e infuso in 60 minuti. Il ferro verrà omesso nei pazienti con grave sovraccarico di ferro (ferritina sierica > 2500 µg/L in assenza di infiammazione o necrosi epatica) o elevata saturazione della transferrina (TS > 60%) tra i giorni 21 e 56. Nessuna supplementazione di ferro sarà consentita nel braccio 1. Nessuna integrazione di ferro sarà consentita nel braccio 2 prima del giorno 70 dopo il trapianto. Nei bracci 2 e 3, se i pazienti hanno evidenza di carenza funzionale di ferro (saturazione della transferrina <20%) al giorno 70 o successivamente, possono ricevere 300 mg di Venofer in 90 minuti, per un minimo di 2 dosi.

4. Trasfusioni:

   Verrà trasfusa un'unità di globuli rossi (RBC) se il valore di Hb è compreso tra 7,0 e 7,9 g/dL. Se il valore di Hb è inferiore a 7 g/dL verranno trasfuse due unità di RBC. Le piastrine verranno trasfuse se necessario, secondo gli standard dell'istituto.

5. Seguito:

   • Follow-up clinico: le potenziali tossicità associate ad Aranesp o Venofer saranno attentamente monitorate secondo gli standard dell'istituto. La pressione sanguigna verrà registrata intorno ai giorni 28, 42, 56, 70, 84, 98, 112 e 126 dopo il trapianto. Saranno registrati eventi avversi gravi (come infezioni, sanguinamento, progressione della malattia, eventuali ospedalizzazioni). In caso di evento avverso grave giudicato potenzialmente correlato ad Aranesp o Venofer, il ricercatore principale sarà immediatamente informato in modo da decidere congiuntamente sull'eventuale sospensione di entrambi i farmaci.

   Le valutazioni della qualità della vita (QOL) saranno effettuate al basale (giorno 28) così come nei giorni 70 e 126 dopo il trapianto, cioè dopo 3 e 7 dosi di terapia con Aranesp. Ciò sarà ottenuto fornendo al paziente il questionario FACT-anemia convalidato. Il questionario sarà compilato dal paziente e restituito al ricercatore principale.

   • Analisi di laboratorio: la conta ematica completa sarà determinata in un contatore cellulare automatizzato. La conta percentuale e assoluta dei reticolociti sarà ottenuta localmente mediante un metodo citofluorimetrico automatizzato. I livelli sierici di eritropoietina (Epo) saranno misurati centralmente a Liège su campioni conservati mediante un dosaggio radioimmunologico disponibile in commercio (Incstar Corp., Stillwater, MN, USA). Sulla base delle equazioni di regressione ottenute in soggetti di riferimento appropriati tra Hct da un lato e log (Epo) dall'altro, i valori di log (Epo) previsti vengono derivati ​​per ciascun Hct e verranno calcolati i rapporti O/P dei valori Epo osservati/previsti. Il recettore sierico solubile della transferrina (sTfR), una misura quantitativa dell'attività eritropoietica totale, sarà misurato centralmente a Liegi su campioni conservati mediante un ELISA disponibile in commercio (R&D, Minneapolis, MN, USA). I valori normali vanno da 3.000 a 7.000 µg/L. Il ferro sierico, la saturazione della transferrina e la ferritina, così come i valori biochimici standard, saranno misurati localmente con metodi standard.

   Nei giorni 28 e 42, 5 ml di sangue senza anticoagulante saranno raccolti e centrifugati entro 2 ore, il siero sarà separato e 2 ml di siero saranno conservati a -28°C. I campioni immagazzinati saranno raccolti dall'investigatore locale e infine conservati a Liegi. L'Epo sierico e il TfR solubile saranno successivamente dosati simultaneamente su tutti i campioni.

6. Raccolta e analisi dei dati:

I dati saranno raccolti in ogni centro su moduli di protocollo. Il data manager coordinatore di Liegi verificherà la completezza e l'esattezza dei dati raccolti. Il responsabile del coordinamento dei dati sarà responsabile dell'inserimento di tali dati nella banca dati centrale. Tutte le analisi statistiche saranno eseguite centralmente a Liegi.