Badanie erytropoetyny (Epo) i Venofera po autologicznym przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT)

1. Zarys:

   3-ramienne prospektywne randomizowane badanie podawania darbepoetyny alfa po autologicznym przeszczepie PBSC. Pacjenci w pierwszym ramieniu nie otrzymają darbepoetyny alfa ani i.v. żelazo. Pacjenci w drugim ramieniu będą otrzymywać samą darbepoetynę alfa (Aranesp), począwszy od 28 dnia po przeszczepie. Pacjenci w trzecim ramieniu otrzymają darbepoetynę alfa (Aranesp) i i.v. sacharynian żelaza (Venofer). Plan zakłada objęcie 25 pacjentów w każdym ramieniu.

   We wrześniu 2006 roku uwzględniono wszystkich 75 planowanych pacjentów. Podczas gdy wstępna analiza pokazuje, że terapia Aranesp znacząco poprawia odzyskiwanie Hb po autologicznym przeszczepie PBSC, dodatkowy wpływ terapii Venofer pozostaje statystycznie nieistotny. Jest to jednak bardzo ważny punkt, ponieważ terapia Venofer może potencjalnie poprawić odpowiedź i obniżyć całkowity koszt leczenia. Dlatego, aby zwiększyć moc statystyczną badania, zostanie włączonych 50 dodatkowych pacjentów. Randomizacja zostanie teraz ograniczona do ramion 2 (Aranesp) i 3 (Aranesp + Venofer).

2. Randomizacja:

   Pacjenci zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1:1 do grup „Kontrola”, „Sam Aranesp” i „Aranesp + Venofer”. Randomizacja zostanie przeprowadzona na podstawie wygenerowanej komputerowo listy randomizacji, zaślepionej dla personelu zaangażowanego w opiekę kliniczną nad pacjentami.

   Randomizacja zostanie przeprowadzona centralnie w Liège poprzez przesłanie formularza włączenia faksem pod następujący numer: 32-4-3668855. Należy to zrobić około 21 dnia po przeszczepie.

   Począwszy od września 2006 r., pacjenci będą losowo przydzielani w stosunku 1:1 do grupy „Aranesp sam” i „Aranesp + Venofer”, z wykorzystaniem wygenerowanej komputerowo listy randomizacji.

3. Podawanie badanego leku:

   • Podawanie darbepoetyny alfa: Darbepoetyna alfa (Aranesp) będzie podawana s.c. w dawce 300 µg. Pierwsza dawka zostanie podana w dniu 28, a kolejne dawki w odstępach dwutygodniowych około dnia 42, 56, 70, 84, 98 i 112 po przeszczepie. Po osiągnięciu docelowej wartości Hb (13 g/dl) dawka preparatu Aranesp zostanie zmniejszona o połowę do 150 µg. Jeśli stężenie Hb wzrośnie do > 14 g/dl, podawanie preparatu Aranesp zostanie wstrzymane i wznowione w dawce 150 µg, gdy stężenie Hb spadnie poniżej 13 g/dl. Jeśli stężenie Hb spadnie do < 12 g/dl, dawka preparatu Aranesp zostanie ponownie zwiększona do 300 µg.
   • Podawanie żelaza: Cukier żelaza (Venofer) będzie podawany dożylnie. w dawce 200 mg (2 fiolki Venofer) w dniach 28, 42 i 56 po przeszczepie. Venofer zostanie rozcieńczony w 250 ml soli fizjologicznej i podawany w infuzji przez 60 minut. Żelazo zostanie pominięte u pacjentów z ciężkim przeciążeniem żelazem (stężenie ferrytyny w surowicy > 2500 µg/l przy braku stanu zapalnego lub martwicy wątroby) lub podwyższonym wysyceniem transferyny (TS > 60%) między 21. a 56. dniem. Żadna suplementacja żelaza nie będzie dozwolona w grupie 1. Żadna suplementacja żelaza nie będzie dozwolona w ramieniu 2 przed 70 dniem po przeszczepie. W ramionach 2 i 3, jeśli u pacjentów występują czynnościowe niedobory żelaza (wysycenie transferyny < 20%) w 70. dniu lub później, mogą otrzymać 300 mg produktu leczniczego Venofer w ciągu 90 minut, co najmniej w 2 dawkach.

4. Transfuzje:

   Jedna jednostka krwinek czerwonych (RBC) zostanie przetoczona, jeśli wartość Hb wynosi od 7,0 do 7,9 g/dl. Dwie jednostki krwinek czerwonych zostaną przetoczone, jeśli wartość Hb spadnie poniżej 7 g/dl. Płytki krwi zostaną przetoczone w razie potrzeby, zgodnie ze standardami instytucji.

5. Podejmować właściwe kroki:

   • Obserwacja kliniczna: Potencjalna toksyczność związana z preparatami Aranesp lub Venofer będzie dokładnie monitorowana zgodnie ze standardami instytucji. Ciśnienie krwi zostanie zarejestrowane około 28, 42, 56, 70, 84, 98, 112 i 126 dni po przeszczepie. Poważne zdarzenia niepożądane (takie jak infekcje, krwawienia, postęp choroby, hospitalizacja) będą rejestrowane. W przypadku wystąpienia poważnego zdarzenia niepożądanego, które zostanie ocenione jako potencjalnie związane z Aranesp lub Venofer, główny badacz zostanie niezwłocznie powiadomiony, aby wspólnie podjąć decyzję o ewentualnym odstawieniu któregokolwiek z leków.

   Ocena jakości życia (QOL) zostanie przeprowadzona na początku badania (28. dzień) oraz w 70. i 126. dniu po przeszczepie, tj. po 3 i 7 dawkach leczenia preparatem Aranesp. Zostanie to osiągnięte poprzez dostarczenie pacjentowi zatwierdzonego kwestionariusza FACT-anemia. Ankieta zostanie wypełniona przez pacjenta i zwrócona do głównego badacza.

   • Analizy laboratoryjne: Pełna morfologia krwi zostanie określona w automatycznym liczniku komórek. Procent i bezwzględna liczba retikulocytów zostanie uzyskana lokalnie za pomocą zautomatyzowanej metody cytofluorometrycznej. Poziomy erytropoetyny (Epo) w surowicy będą mierzone centralnie w Liège na przechowywanych próbkach za pomocą dostępnego w handlu testu radioimmunologicznego (Incstar Corp., Stillwater, MN, USA). Na podstawie równań regresji uzyskanych u odpowiednich pacjentów referencyjnych między Hct z jednej strony a log (Epo) z drugiej strony, przewidywane wartości log (Epo) są wyprowadzane dla każdego Hct i obliczane są stosunki O/P obserwowanych/przewidywanych wartości Epo. Rozpuszczalny receptor transferyny w surowicy (sTfR), ilościowa miara całkowitej aktywności erytropoetycznej, zostanie zmierzony centralnie w Liège na przechowywanych próbkach za pomocą dostępnego w handlu testu ELISA (R&D, Minneapolis, MN, USA). Normalne wartości wahają się od 3000 do 7000 µg/l. Żelazo w surowicy, wysycenie transferyny i ferrytyna, jak również standardowe wartości biochemiczne, będą mierzone lokalnie standardowymi metodami.

   W dniach 28 i 42 należy pobrać 5 ml krwi bez antykoagulantu i odwirować w ciągu 2 godzin, oddzielić surowicę i przechowywać 2 ml surowicy w temperaturze -28°C. Przechowywane próbki zostaną zebrane przez lokalnego badacza i ostatecznie przechowywane w Liège. Epo w surowicy i rozpuszczalny TfR zostaną oznaczone później we wszystkich próbkach jednocześnie.

6. Gromadzenie i analiza danych:

Dane będą zbierane w każdym ośrodku na formularzach protokołów. Koordynujący menedżer danych z Liège zweryfikuje kompletność i dokładność zebranych danych. Koordynujący administrator danych będzie odpowiedzialny za wprowadzanie tych danych do centralnej bazy danych. Wszystkie analizy statystyczne będą przeprowadzane centralnie w Liège.