Erythropoietin (Epo)- und Venofer-Studie nach autologer hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSCT)

1. Umriss:

   Eine 3-armige prospektive randomisierte Studie zur Verabreichung von Darbepoetin alpha nach autologer PBSC-Transplantation. Patienten im ersten Arm erhalten weder Darbepoetin alpha noch i.v. Eisen. Patienten im zweiten Arm erhalten ab dem 28. Tag nach der Transplantation allein Darbepoetin alpha (Aranesp). Patienten im dritten Arm erhalten Darbepoetin alpha (Aranesp) und i.v. Eisensaccharat (Venofer). Der Plan sieht vor, 25 Patienten in jeden Arm aufzunehmen.

   Im September 2006 wurden alle 75 geplanten Patienten eingeschlossen. Während eine vorläufige Analyse zeigt, dass die Aranesp-Therapie die Hb-Erholung nach einer autologen PBSC-Transplantation deutlich verbessert, bleibt die zusätzliche Wirkung der Venofer-Therapie statistisch gesehen nicht signifikant. Dies ist jedoch ein sehr wichtiger Punkt, da die Venofer-Therapie möglicherweise das Ansprechen verbessern und die Gesamtkosten der Behandlung senken könnte. Um die statistische Aussagekraft der Studie zu erhöhen, werden daher 50 zusätzliche Patienten eingeschlossen. Die Randomisierung wird nun auf die Arme 2 (Aranesp) und 3 (Aranesp + Venofer) beschränkt.

2. Randomisierung:

   Die Patienten werden im Verhältnis 1:1:1 zwischen den Armen „Kontrolle“, „Aranesp allein“ und „Aranesp + Venofer“ randomisiert. Die Randomisierung erfolgt nach einer computergenerierten Randomisierungsliste, die für das an der klinischen Versorgung der Patienten beteiligte Personal blind ist.

   Die Randomisierung erfolgt zentral in Lüttich durch Faxen des Einschlussformulars an die folgende Nummer: 32-4-3668855. Dies sollte etwa am 21. Tag nach der Transplantation erfolgen.

   Ab September 2006 werden die Patienten mithilfe einer computergenerierten Randomisierungsliste im Verhältnis 1:1 zwischen den Armen „Aranesp allein“ und „Aranesp + Venofer“ randomisiert.

3. Studie zur Arzneimittelverabreichung:

   • Verabreichung von Darbepoetin alpha: Darbepoetin alpha (Aranesp) wird s.c. verabreicht. in einer Dosis von 300 µg. Die erste Dosis wird am 28. Tag und die folgenden Dosen in Abständen von zwei Wochen um die Tage 42, 56, 70, 84, 98 und 112 nach der Transplantation verabreicht. Sobald der Hb-Zielwert (13 g/dl) erreicht ist, wird die Aranesp-Dosis um die Hälfte auf 150 µg reduziert. Wenn der Hb-Wert auf > 14 g/dl ansteigt, wird die Behandlung mit Aranesp unterbrochen und mit der Dosis von 150 µg wieder aufgenommen, wenn der Hb-Wert auf < 13 g/dl sinkt. Sinkt der Hb-Wert auf < 12 g/dl, wird die Aranesp-Dosis wieder auf 300 µg erhöht.
   • Eisenverabreichung: Eisensaccharat (Venofer) wird i.v. verabreicht. in einer Dosis von 200 mg (2 Durchstechflaschen Venofer) an den Tagen 28, 42 und 56 nach der Transplantation. Venofer wird in 250 ml Kochsalzlösung verdünnt und über 60 Minuten infundiert. Bei Patienten mit schwerer Eisenüberladung (Serumferritin > 2500 µg/L ohne Entzündung oder Lebernekrose) oder erhöhter Transferrinsättigung (TS > 60 %) zwischen dem 21. und 56. Tag wird auf Eisen verzichtet. In Arm 1 ist keine Eisenergänzung zulässig. In Arm 2 ist vor dem 70. Tag nach der Transplantation keine Eisenergänzung zulässig. Wenn Patienten in den Armen 2 und 3 am Tag 70 oder später Anzeichen eines funktionellen Eisenmangels (Transferrinsättigung < 20 %) aufweisen, können sie über einen Zeitraum von 90 Minuten 300 mg Venofer in mindestens 2 Dosen erhalten.

4. Transfusionen:

   Eine Einheit roter Blutkörperchen (RBC) wird transfundiert, wenn der Hb-Wert zwischen 7,0 und 7,9 g/dl liegt. Wenn der Hb-Wert unter 7 g/dl liegt, werden zwei Erythrozyteneinheiten transfundiert. Bei Bedarf werden Blutplättchen gemäß den Standards der Einrichtung transfundiert.

5. Nachverfolgen:

   • Klinische Nachsorge: Potenzielle Toxizitäten im Zusammenhang mit Aranesp oder Venofer werden gemäß den Standards der Einrichtung sorgfältig überwacht. Der Blutdruck wird etwa an den Tagen 28, 42, 56, 70, 84, 98, 112 und 126 nach der Transplantation aufgezeichnet. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (wie Infektionen, Blutungen, Fortschreiten der Krankheit, Krankenhausaufenthalte) werden aufgezeichnet. Im Falle eines schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses, bei dem ein potenzieller Zusammenhang mit Aranesp oder Venofer vermutet wird, wird der Hauptprüfarzt unverzüglich benachrichtigt, um gemeinsam über ein mögliches Absetzen eines der beiden Arzneimittel zu entscheiden.

   Bewertungen der Lebensqualität (QOL) werden zu Studienbeginn (Tag 28) sowie an den Tagen 70 und 126 nach der Transplantation, d. h. nach 3 und 7 Dosen der Aranesp-Therapie, durchgeführt. Dies wird erreicht, indem dem Patienten der validierte FACT-Anämie-Fragebogen zur Verfügung gestellt wird. Der Fragebogen wird vom Patienten ausgefüllt und an den Hauptermittler zurückgesandt.

   • Laboranalysen: Das große Blutbild wird in einem automatischen Zellzählgerät ermittelt. Der Prozentsatz und die absolute Retikulozytenzahl werden lokal durch eine automatisierte zytofluorometrische Methode ermittelt. Der Serum-Erythropoetin-Spiegel (Epo) wird zentral in Lüttich an gelagerten Proben mit einem kommerziell erhältlichen Radioimmunoassay (Incstar Corp., Stillwater, MN, USA) gemessen. Basierend auf Regressionsgleichungen, die in geeigneten Referenzpersonen zwischen Hct einerseits und log (Epo) andererseits ermittelt wurden, werden für jeden Hct vorhergesagte log (Epo)-Werte abgeleitet und O/P-Verhältnisse der beobachteten/vorhergesagten Epo-Werte berechnet. Der serumlösliche Transferrinrezeptor (sTfR), ein quantitatives Maß für die gesamte erythropoetische Aktivität, wird zentral in Lüttich an gelagerten Proben durch einen kommerziell erhältlichen ELISA (R&D, Minneapolis, MN, USA) gemessen. Normalwerte liegen zwischen 3.000 und 7.000 µg/L. Serumeisen, Transferrinsättigung und Ferritin sowie biochemische Standardwerte werden vor Ort mit Standardmethoden gemessen.

   An den Tagen 28 und 42 werden 5 ml Blut ohne Antikoagulans gesammelt und innerhalb von 2 Stunden zentrifugiert, das Serum wird abgetrennt und 2 ml Serum werden bei -28 °C gelagert. Gelagerte Proben werden vom örtlichen Prüfer gesammelt und schließlich in Lüttich gelagert. Serum-Epo und löslicher TfR werden später bei allen Proben gleichzeitig bestimmt.

6. Datensammlung und Analyse:

Die Daten werden in jedem Zentrum auf Protokollformularen gesammelt. Der koordinierende Datenmanager aus Lüttich überprüft die Vollständigkeit und Richtigkeit der erfassten Daten. Für die Eingabe dieser Daten in die zentrale Datenbank ist der koordinierende Datenmanager verantwortlich. Alle statistischen Analysen werden zentral in Lüttich durchgeführt.