Erythropoietin (Epo) og Venofer-forsøg efter autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT)

1. Omrids:

   En 3-arms prospektiv randomiseret undersøgelse af darbepoetin alfa administration efter autolog PBSC transplantation. Patienter i den første arm vil hverken modtage darbepoetin alpha eller i.v. jern. Patienter i den anden arm vil modtage darbepoetin alfa (Aranesp) alene startende på dag 28 efter transplantationen. Patienter i tredje arm vil modtage darbepoetin alfa (Aranesp) og i.v. jernsaccharat (Venofer). Planen er at inkludere 25 patienter i hver arm.

   I september 2006 er alle 75 planlagte patienter inkluderet. Mens en foreløbig analyse viser, at Aranesp-terapi signifikant forbedrer Hb-genvindingen efter autolog PBSC-transplantation, er den yderligere effekt af Venofer-terapi fortsat statistisk ikke signifikant. Dette er dog et meget vigtigt punkt, fordi Venofer-terapi potentielt kan forbedre respons og reducere de samlede omkostninger ved behandlingen. Derfor vil 50 yderligere patienter blive inkluderet for at øge undersøgelsens statistiske styrke. Randomisering vil nu blive begrænset til arm 2 (Aranesp) og 3 (Aranesp + Venofer).

2. Randomisering:

   Patienterne vil blive randomiseret 1:1:1 mellem "Kontrol", "Aranesp alene" og "Aranesp + Venofer" armene. Randomisering vil blive udført efter en computergenereret randomiseringsliste, der er blindet for personale involveret i den kliniske behandling af patienterne.

   Randomisering vil blive udført centralt i Liège ved at faxe optagelsesformularen på følgende nummer: 32-4-3668855. Dette bør gøres omkring dag 21 efter transplantationen.

   Fra september 2006 vil patienter blive randomiseret 1:1 mellem armene "Aranesp alene" og "Aranesp + Venofer" ved hjælp af en computergenereret randomiseringsliste.

3. Undersøgelse af lægemiddeladministration:

   • Darbepoetin alpha administration: Darbepoetin alpha (Aranesp) vil blive administreret s.c. ved en dosis på 300 µg. Den første dosis vil blive givet på dag 28 og de følgende doser med 2 ugers intervaller omkring dag 42, 56, 70, 84, 98 og 112 efter transplantationen. Når målet Hb (13 g/dL) er nået, reduceres dosis af Aranesp med det halve til 150 µg. Hvis Hb stiger til > 14 g/dL, tilbageholdes Aranesp og genoptages med en dosis på 150 µg, når Hb falder med < 13 g/dL. Hvis Hb falder til < 12 g/dL, øges dosis af Aranesp til 300 µg igen.
   • Jernadministration: Jernsaccharat (Venofer) vil blive administreret i.v. i en dosis på 200 mg (2 hætteglas Venofer) på dag 28, 42 og 56 efter transplantationen. Venofer fortyndes i 250 ml saltvand og infunderes over 60 minutter. Jern vil blive udeladt hos patienter med alvorlig jernoverbelastning (serumferritin > 2500 µg/L i fravær af inflammation eller levernekrose) eller forhøjet transferrinmætning (TS > 60%) mellem dag 21 og 56. Ingen jerntilskud vil være tilladt i arm 1. Ingen jerntilskud vil være tilladt i arm 2 før dag 70 efter transplantationen. I arm 2 og 3, hvis patienter har tegn på funktionel jernmangel (transferrinmætning < 20%) på dag 70 eller senere, kan de få 300 mg Venofer over 90 minutter i minimum 2 doser.

4. Transfusioner:

   En enhed for røde blodlegemer (RBC) vil blive transfunderet, hvis Hb-værdien er mellem 7,0 og 7,9 g/dL. To RBC-enheder vil blive transfunderet, hvis Hb-værdien er under 7 g/dL. Blodplader vil blive transfunderet, hvis det er nødvendigt, i henhold til institutionens standarder.

5. Opfølgning:

   • Klinisk opfølgning: Potentielle toksiciteter forbundet med Aranesp eller Venofer vil blive nøje overvåget i henhold til institutionens standarder. Blodtrykket vil blive registreret omkring dag 28, 42, 56, 70, 84, 98, 112 og 126 efter transplantationen. Alvorlige bivirkninger (såsom infektioner, blødninger, sygdomsprogression, enhver indlæggelse) vil blive registreret. I tilfælde af alvorlige uønskede hændelser, der vurderes at være potentielt relateret til Aranesp eller Venofer, vil hovedinvestigatoren straks blive underrettet for i fællesskab at beslutte om eventuel seponering af begge lægemidler.

   Livskvalitetsvurderinger (QOL) vil blive udført ved baseline (dag 28) samt på dag 70 og 126 efter transplantationen, dvs. efter 3 og 7 doser Aranesp-behandling. Dette vil blive opnået ved at give patienten det validerede FACT-anæmi-spørgeskema. Spørgeskemaet vil blive udfyldt af patienten og returneret til den primære investigator.

   • Laboratorieanalyser: Fuldstændige blodtal vil blive bestemt i en automatiseret celletæller. Procent og absolut retikulocyttal vil blive opnået lokalt ved en automatiseret cytofluorometrisk metode. Serum erythropoietin (Epo) niveauer vil blive målt centralt i Liège på opbevarede prøver ved en kommercielt tilgængelig radioimmunoassay (Incstar Corp., Stillwater, MN, USA). Baseret på regressionsligninger opnået i passende referenceemner mellem Hct på den ene side og log (Epo) på den anden side, udledes forudsagte log (Epo) værdier for hver Hct og O/P-forhold for observerede/forudsagte Epo-værdier vil blive beregnet. Serumopløselig transferrinreceptor (sTfR), et kvantitativt mål for total erytropoietisk aktivitet, vil blive målt centralt i Liège på lagrede prøver ved hjælp af en kommercielt tilgængelig ELISA (R&D, Minneapolis, MN, USA). Normale værdier spænder fra 3.000 til 7.000 µg/L. Serumjern, transferrinmætning og ferritin samt biokemiske standardværdier vil blive målt lokalt ved standardmetoder.

   På dag 28 og 42 vil 5 ml blod uden antikoagulant blive opsamlet og centrifugeret inden for 2 timer, serum separeres og 2 ml serum opbevares ved -28°C. Opbevarede prøver vil blive indsamlet af den lokale efterforsker og til sidst opbevaret i Liège. Serum Epo og opløseligt TfR vil senere blive analyseret på alle prøver samtidigt.

6. Dataindsamling og analyse:

Data vil blive indsamlet på hvert center på protokolformularer. Den koordinerende dataansvarlige fra Liège vil verificere fuldstændigheden og nøjagtigheden af ​​de indsamlede data. Den koordinerende dataansvarlige vil være ansvarlig for at indtaste disse data i den centrale database. Alle statistiske analyser vil blive udført centralt i Liège.