Multicentrická studie imunoadsorpce u dilatační kardiomyopatie (IASO-DCM)
Multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, prospektivní vyšetřování účinků imunoadsorpce na srdeční funkci u pacientů s dilatační kardiomyopatií
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
Dilatační kardiomyopatie (DCM) je charakterizována zvětšením komory a systolickou dysfunkcí s normální tloušťkou stěny LK. Podle dosavadních zpráv se výskyt této poruchy v průmyslových západních zemích pohybuje v řádu 5 - 8 nových onemocnění ročně na každých 100 000 obyvatel. Prevalence je tedy přibližně 36 pacientů na každých 100 000 obyvatel. Nedávné údaje však naznačují vyšší skutečnou prevalenci DCM: v současnosti se odhadovaná prevalence městnavého srdečního selhání pohybuje od 2 % do 6 %. Podle nedávno publikovaných studií (např. studie MERIT-HF a studie COPERNICUS) trpí asi 30 % až 35 % pacientů s městnavým srdečním selháním neischemickým onemocněním myokardu. DCM byla dále diagnostikována u 12 % pacientů studie CIBIS II. Přibližně 26 % pacientů se sníženou systolickou funkcí levé komory ze studie CHARM-added trpělo srdečním selháním v důsledku DCM. Na základě těchto údajů je oprávněný předpoklad, že v Německu trpí DCM přibližně 500 000 pacientů. Přes pokroky v lékařské léčbě srdečního selhání je obecná prognóza DCM špatná. V mnoha případech jsou možnosti léčby chirurgické, např. transplantace srdce nebo implantace pomocného zařízení.
U podskupiny pacientů s DCM byla předpokládána souvislost mezi virovou myokarditidou a DCM. Experimentální i klinická data naznačují, že virová infekce a zánětlivé procesy se účastní patogeneze myokarditidy a DCM a mohou představovat důležité faktory způsobující progresi ventrikulární dysfunkce.
U pacientů s myokarditidou a DCM jsou přítomny abnormality buněčného imunitního systému. Pro pacienty s DCM byly zavedeny imunohistologické metody pro diagnostiku zánětu myokardu. Častým jevem u DCM je infiltrace lymfocyty a mononukleárními buňkami a také zvýšená exprese buněčných adhezních molekul. Tato zjištění podporují hypotézu, že imunitní proces je stále aktivní. Kromě toho hraje v DCM důležitou roli aktivace humorálního imunitního systému s produkcí srdečních protilátek. U pacientů s DCM bylo zjištěno několik protilátek proti srdečním strukturám – včetně protilátek, které působí proti mitochondriálním proteinům, izoformám těžkého řetězce alfa- a beta-kardiálního myosinu, srdečnímu beta-receptoru, muskarinovému acetylcholinovému receptoru-2 a sarkolemálnímu Na-K -ATPase. O funkčním významu srdečních autoprotilátek se diskutuje. Je možné, že autoprotilátky vznikají jako důsledek zánětlivých reakcí na buněčnou destrukci, v takovém případě by měly být považovány za epifenomén. Srdeční autoprotilátky mohou na druhé straně hrát aktivní roli v patogenezi DCM tím, že spouštějí proces onemocnění nebo přispívají k rozvoji kontraktilní dysfunkce myokardu. U určitých protilátek naznačují údaje in vitro negativní vliv na srdeční výkonnost. U myokarditidy a DCM byly nalezeny srdce-reaktivní cytotoxické autoprotilátky proti nosiči ADP/ATP. Tyto protilátky zkříženě reagují s vápníkovým kanálem kardiomyocytů. Purifikované protilátky získané od pacientů s DCM indukují negativní inotropní účinek v izolovaných krysích kardiomyocytech snížením kalciových přechodů. Imunizace hlodavců proti peptidům odvozeným z kardiovaskulárních G-proteinových receptorů indukuje morfologické změny myokardiální tkáně připomínající DCM. Kromě toho nedávné údaje poskytly důkaz, že protilátky proti samotnému beat1-receptoru indukují DCM: u potkanů imunizovaných proti druhé extracelulární smyčce srdečních beta1-receptorů se rozvine progresivní dilatace levé komory a dysfunkce. Je zajímavé, že séra přenesená z těchto imunizovaných zvířat na nesenzibilizované krysy indukovala podobný kardiomyopatický fenotyp, čímž demonstrovala patogenní potenciál konkrétní protilátky pro rozvoj DCM. Další potvrzení principu, že autoprotilátky přispívají k indukci chorobného procesu a progresi do DCM, přinesla nedávná studie. Autoři ukázali, že u myší s deficitem imunoinhibičního koreceptoru programované buněčné smrti-1 (PD-1) se vyvine autoimunitní DCM s produkcí cirkulujících IgG autoprotilátek s vysokým titrem reaktivních na 33kilodaltonový protein exprimovaný specificky na povrchu kardiomyocytů. Tento antigen byl nedávno identifikován jako srdeční troponin I.
Když srdeční protilátky zhoršují srdeční funkci, logicky by se dalo očekávat, že jejich odstranění povede ke zlepšení hemodynamické situace pacienta. Srdeční protilátky patří do IgG frakce a lze je eliminovat imunoadsorpční (IA) terapií. Imunoadsorpce byla zavedena jako způsob léčby autoimunitních procesů, např. Goodpastureova syndromu a lupus erythematodes. Tato forma terapie již byla úspěšně aplikována při léčbě DCM. Několik pilotních studií ukázalo, že IA zlepšuje srdeční funkci u pacientů s DCM. První nekontrolovaná pilotní studie odhalila akutní příznivé hemodynamické účinky IA u pacientů s těžkým srdečním selháním v důsledku DCM. Následovala randomizovaná studie, která zkoumala hemodynamické účinky dodatečné IA terapie DCM. Tato studie zahrnovala pacienty s DCM (NYHA III-IV, LVEF
Nedávné údaje naznačují, že příznivé hemodynamické účinky IA souvisí s odstraněním negativně inotropních srdečních protilátek. Detekce kardio-depresivních protilátek v plazmě pacientů s DCM před IA účinně predikuje akutní a prodloužené hemodynamické zlepšení během IA. Další studie jasně odhalila, že kardio-depresivní protilátky patří do podtřídy IG-3 [38]. Odstranění protilátek podtřídy IgG-3 tedy představuje základní mechanismus v IA terapii DCM.
Protein-A a anti-IgG kolony jsou licencovány pro IA. Anti-IgG sepharose účinně eliminuje všechny podtřídy IgG, včetně IgG-3. Protein A se váže na Fc část lidského IgG-1, -2, -4. Afinita proteinu A k IgG-3 je však nízká. Odstranění IgG-3 může být výrazně zvýšeno proteinem-A, použitím optimalizovaného léčebného režimu, prodloužením průběhu IA na 4 - 5 sezení a snížením objemu náplně proteinových kolon s plazmou. Při použití tohoto adsorpčního režimu pro eliminaci IgG-3 indukuje protein-A IA významné akutní a dlouhodobé hemodynamické zlepšení u pacientů s DCM. Kromě toho léčba IA s adsorpcí proteinu A prováděná v 1 kúře v 5 po sobě jdoucích dnech navozuje zlepšení funkce levé komory u pacientů s DCM po dobu 6 měsíců, s výsledky srovnatelnými s výsledky léčby IA opakovanou ve 4 cyklech v měsíčních intervalech. Navzdory optimalizované lékařské léčbě je prognóza DCM stále špatná. Pro většinu pacientů bude transplantace srdce představovat jedinou možnost paliativní léčby. Alternativní terapeutické strategie pro léčbu DCM jsou proto zásadního zájmu.
Tato randomizovaná multicentrická studie bude poprvé zkoumat pomocí dvojitě zaslepeného designu studie, zda konkrétní kauzální intervence - tedy odstranění autoprotilátek - ovlivní proces onemocnění a zlepší srdeční funkci pacientů trpících srdečním selháním v důsledku DCM.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Nelze použít
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Bad Nauheim, Německo, 61231
- Kerckhoff-Klinik Forschungsgesellschaft mbH
-
Bad Oeynhausen, Německo, 32545
- Herz- und Diabeteszentrum NRW, Klinik für Thorax- und Kardiovaskularchirurgie
-
Bad Oeynhausen, Německo, 32545
- Herz- und Diabeteszentrums NRW
-
Berlin, Německo
- Deutsches Herzzentrum Berlin
-
Berlin, Německo, 10117
- Medizinische Klinik und Poliklinik, Kardiologie, Angiologie, Pneumologie , Charité, Universitätsmedizin Berlin, Campus Mitte
-
Berlin, Německo, 13353
- Kardiologie (CC11), Campus Virchow, Charité, Universitätsmedizin Berlin
-
Bonn, Německo, 53105
- Medizinische Klinik und Poliklinik II, Universitätsklinkum Bonn
-
Essen, Německo, 45122
- Klinik für Kardiologie, Westdeutsches Herzzentrum Essen, Universität Duisburg-Essen
-
Greifswald, Německo, 17487
- Klinik für Innere Medizin B, Universität Greifswald
-
Göttingen, Německo, 37075
- Abteilung Kardiologie und Pneumologie, Universität Göttingen - Bereich Humanmedizin
-
Heidelberg, Německo, 69120
- Klinik für Innere Medizin III, Medizinische Universitätsklinik Heidelberg
-
Homburg (Saar), Německo, 66421
- Kardiologie, Angiologie und Internistische Intensivmedizin, Universitätsklinik Homburg/Saar
-
Jena, Německo, 07747
- Klinik für Innere Medizin I, Universitätsklinikum Jena
-
Magdeburg, Německo, 39120
- Universitätsklinikum Magdeburg, Universitätsklinik für Kardiologie
-
Stuttgart, Německo, 70376
- Abteilung Kardiologie und Pulmologie, Robert-Bosch-Krankenhaus
-
Tübingen, Německo, 72076
- Medizinische Klinik und Poliklinik, Abteilung Innere Medizin III, Medizinische Univ.-Klinik Tübingen
-
Würzburg, Německo, 97080
- Medizinische Klinik und Poliklinik I, Klinikum der Bayrischen Julius-Maximilians-Universität
-
-
Bayern
-
München, Bayern, Německo, 80636
- Deutsches Herzzentrum München
-
München, Bayern, Německo, 81377
- Medizinische Klinik und Poliklinik I (Campus Großhadern u. Campus Innenstadt)
-
-
-
-
-
Belgrade, Srbsko
- Internal Medicine - Cardiology, Belgrade University School of Medicine
-
-
-
-
-
Göteborg, Švédsko, S-41345
- Department of Cardiology, Sahlgrenska University Hospital
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Dilatační kardiomyopatie
- LVEF
- NYHA třída II - IV
- Věk 18 - 70 let
- Trvání onemocnění: symptomatické srdeční selhání ≥ 6 měsíců a
- Léčba ACE inhibitory nebo blokátory receptoru pro angiotenzin II (ARB), betablokátory a antagonisty aldosteronu (poslední na uvážení ošetřujícího lékaře) po dobu nejméně 6 měsíců a ve stabilních dávkách po dobu nejméně 2 měsíců před datem screeningu .
- Informovaný souhlas pacienta
Kritéria vyloučení:
- Pacienti třídy NYHA IV, kteří jsou upoutáni na lůžko a závislí na parenterální medikaci
- Srdeční insuficience v důsledku jiného základního onemocnění (např. ischemická choroba srdeční, ≥50% stenóza hlavní cévy zjištěná koronarografií provedenou později než tři roky před datem screeningu, hypertenzní srdeční choroba nebo chlopenní vady >2. stupně
- Infarkt myokardu v anamnéze
- Akutní myokarditida podle Dallasových kritérií
- Endokrinní porucha s výjimkou inzulín-dependentního diabetes mellitus
- Implantovaný srdeční defibrilátor (ICD)
- Srdeční resynchronizační terapie (CRT)
- I.v. medikace inotropními léky, vazodilatátory nebo opakovaná (>1/den) i.v. podávání diuretik.
- Aktivní infekční onemocnění nebo známky probíhající infekce CRP >10 mmol/l
- Porucha funkce ledvin (sérový kreatinin > 220 µmol/l)
- Jakékoli onemocnění vyžadující imunosupresivní léky
- Anémie (hemoglobin pod 90 g/l) způsobená jinými příčinami než CHF
- Těhotenství nebo kojení nebo možnost otěhotnění bez vhodné antikoncepce
- Zneužívání alkoholu nebo drog
- Přítomnost zhoubného nádoru nebo remise malignity < 5 let
- Odmítnutí souhlasu pacienta
- Podezření na špatnou schopnost dodržovat pokyny a spolupracovat
- Další život ohrožující onemocnění se špatnou prognózou (přežití méně než 2 roky)
- Účast v jakékoli jiné klinické studii v době kratší než 30 dnů před datem screeningu
- Předchozí léčby IA nebo imunoglobulinem
- Kontraindikace aplikace použité echokardiografické kontrastní látky (v souladu se specifikací přípravku). [Pozměňovací návrh 8]
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Čtyřnásobek
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Aktivní komparátor: IA/IgG skupina
imunoadsorpce pomocí IA kolon a následnou substitucí IgG
|
imunoadsorpce proteinu A a i.v.
IgG substituce
|
|
Komparátor placeba: kontrolní skupina
pseudoimunoadsorpce následovaná intravenózní infuzí bez IgG
|
pseudoimunoadsorpce následovaná intravenózní infuzí bez IgG
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Časové okno |
|---|---|
|
Ejekční frakce levé komory (LVEF) v klidu, stanovená kontrastní echokardiografií
Časové okno: šest měsíců
|
šest měsíců
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Časové okno |
|---|---|
|
Klinický výsledek (nekardiovaskulární smrt, kardiovaskulární smrt, náhlá smrt, hospitalizace pro kardiovaskulární příčinu/srdeční selhání, akutní infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, cévní mozková příhoda, srdeční intervence/procedury, klinické zhoršení)
Časové okno: 24 měsíců
|
24 měsíců
|
|
LVEF v klidu, jak je stanoveno kontrastní echokardiografií
Časové okno: 12 a 24 měsíců
|
12 a 24 měsíců
|
|
Snížení mozkových natriuretických peptidů (BNP a/nebo NT pro-BNP)
Časové okno: 6, 12 a 24 měsíců
|
6, 12 a 24 měsíců
|
|
Kardiopulmonální zátěžová kapacita
Časové okno: 6, 12 a 24 měsíců
|
6, 12 a 24 měsíců
|
|
LVEF v klidu, jak je určeno zobrazením magnetickou rezonancí (volitelné)
Časové okno: 6, 12 a 24 měsíců
|
6, 12 a 24 měsíců
|
|
Závažné klinické nežádoucí příhody
Časové okno: den 7, 1 měsíc a 6 měsíců
|
den 7, 1 měsíc a 6 měsíců
|
|
Kvalita života (MLHFQ)
Časové okno: 6, 12 a 24 měsíců
|
6, 12 a 24 měsíců
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Stephan B Felix, MD, Ernst-Moritz-Arndt University
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Staudt A, Schaper F, Stangl V, Plagemann A, Bohm M, Merkel K, Wallukat G, Wernecke KD, Stangl K, Baumann G, Felix SB. Immunohistological changes in dilated cardiomyopathy induced by immunoadsorption therapy and subsequent immunoglobulin substitution. Circulation. 2001 Jun 5;103(22):2681-6. doi: 10.1161/01.cir.103.22.2681.
- Staudt A, Staudt Y, Dorr M, Bohm M, Knebel F, Hummel A, Wunderle L, Tiburcy M, Wernecke KD, Baumann G, Felix SB. Potential role of humoral immunity in cardiac dysfunction of patients suffering from dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2004 Aug 18;44(4):829-36. doi: 10.1016/j.jacc.2004.04.055.
- Felix SB, Staudt A, Landsberger M, Grosse Y, Stangl V, Spielhagen T, Wallukat G, Wernecke KD, Baumann G, Stangl K. Removal of cardiodepressant antibodies in dilated cardiomyopathy by immunoadsorption. J Am Coll Cardiol. 2002 Feb 20;39(4):646-52. doi: 10.1016/s0735-1097(01)01794-6.
- Staudt A, Bohm M, Knebel F, Grosse Y, Bischoff C, Hummel A, Dahm JB, Borges A, Jochmann N, Wernecke KD, Wallukat G, Baumann G, Felix SB. Potential role of autoantibodies belonging to the immunoglobulin G-3 subclass in cardiac dysfunction among patients with dilated cardiomyopathy. Circulation. 2002 Nov 5;106(19):2448-53. doi: 10.1161/01.cir.0000036746.49449.64.
- Felix SB, Staudt A. Non-specific immunoadsorption in patients with dilated cardiomyopathy: mechanisms and clinical effects. Int J Cardiol. 2006 Sep 10;112(1):30-3. doi: 10.1016/j.ijcard.2006.05.014. Epub 2006 Jul 21.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhadovaný)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- IA-2006-001
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .