Multisenterstudie av immunadsorpsjon ved utvidet kardiomyopati

Dilatert kardiomyopati (DCM) er preget av ventrikkelkammerforstørrelse og systolisk dysfunksjon med normal LV-veggtykkelse. I følge rapporter hittil ligger forekomsten av denne lidelsen i industrialiserte vestlige land i størrelsesorden 5 - 8 nye sykdommer per år for hver 100 000 innbyggere. Prevalensen er følgelig omtrent 36 pasienter for hver 100 000 befolkning. Nyere data tyder imidlertid på høyere faktisk forekomst av DCM: for tiden varierer den estimerte forekomsten av kongestiv hjertesvikt fra 2 % til 6 %. I følge nylig publiserte studier (f.eks. MERIT-HF-studien og COPERNICUS-studien) lider omtrent 30 % til 35 % av pasienter med kongestiv hjertesvikt av ikke-iskemisk hjertesykdom. DCM ble dessuten diagnostisert hos 12 % av pasientene i CIBIS II-studien. Omtrent 26 % av pasientene med redusert venstre ventrikkel systolisk funksjon fra CHARM-tillagt studie led av hjertesvikt på grunn av DCM. Basert på disse dataene er antagelsen berettiget at i Tyskland lider omtrent 500 000 pasienter av DCM. Til tross for fremskritt innen medisinsk behandling av hjertesvikt, er den generelle prognosen for DCM dårlig. I mange tilfeller er behandlingsalternativer kirurgiske, for eksempel hjertetransplantasjon eller implantasjon av en hjelpeenhet.

En assosiasjon mellom virusmyokarditt og DCM har blitt antatt for en undergruppe av pasienter med DCM. Både eksperimentelle og kliniske data indikerer at virusinfeksjon og inflammatoriske prosesser er involvert i patogenesen av myokarditt og DCM, og kan representere viktige faktorer som forårsaker progresjon av ventrikkeldysfunksjon.

Abnormiteter i det cellulære immunsystemet er tilstede hos pasienter med myokarditt og DCM. For pasienter med DCM er det introdusert immunhistologiske metoder for diagnostisering av myokardbetennelse. Infiltrasjon med lymfocytter og mononukleære celler samt økt ekspresjon av celleadhesjonsmolekyler, er hyppige fenomener i DCM. Disse funnene støtter hypotesen om at immunprosessen fortsatt er aktiv. Videre spiller aktivering av det humorale immunsystemet med produksjon av hjerteantistoffer en viktig rolle i DCM. Det er påvist flere antistoffer mot hjertestrukturer hos DCM-pasienter - inkludert antistoffer som virker mot mitokondrielle proteiner, alfa- og beta-hjerte-myosin-tungkjede-isoformer, hjerte-beta-reseptoren, muskarin acetylkolin-reseptor-2 og sarkolemmal Na-K -ATPase. Den funksjonelle betydningen av hjerteautoantistoffer er under debatt. Det er mulig at autoantistoffer dannes som en konsekvens av inflammatoriske reaksjoner på cellulær ødeleggelse, i så fall bør de betraktes som et epifenomen. Hjerteautoantistoffer, på den annen side, kan likeledes spille en aktiv rolle i patogenesen av DCM ved å utløse sykdomsprosessen, eller ved å bidra til utvikling av myokard kontraktil dysfunksjon. For visse antistoffer indikerer in vitro-data en negativ effekt på hjerteytelsen. Ved myokarditt og DCM ble det funnet hjertereaktive cytotoksiske autoantistoffer mot ADP/ATP-bæreren. Disse antistoffene kryssreagerer med kalsiumkanalen til kardiomyocyttene. Rensede antistoffer oppnådd fra DCM-pasienter induserer en negativ inotrop effekt i isolerte rottekardiomyocytter ved å redusere kalsiumtransientene. Immunisering av gnagere mot peptider avledet fra kardiovaskulære G-proteinreseptorer induserer morfologiske endringer av myokardvev som ligner DCM. Videre har nyere data gitt bevis for at antistoffene mot beat1-reseptoren i seg selv induserer DCM: rotter immunisert mot den andre ekstracellulære løkken av hjerte-beta1-reseptorer utvikler progressiv venstre ventrikkel dilatasjon og dysfunksjon. Interessant nok induserte sera overført fra disse immuniserte dyrene til usensibiliserte rotter den lignende kardiomyopatiske fenotypen, og demonstrerte dermed det patogene potensialet til et bestemt antistoff for utvikling av DCM. Ytterligere bekreftelse av prinsippet om at autoantistoffer bidrar til induksjon av sykdomsprosessen og til progresjon til DCM er gitt i en fersk studie. Forfatterne viste at mus med mangel på den programmerte celledød-1 (PD-1) immunhemmende koreseptoren utvikler autoimmun DCM med produksjon av sirkulerende IgG-autoantistoffer med høy titer som er reaktive mot et 33 kilodalton protein uttrykt spesifikt på overflaten av kardiomyocytter. Dette antigenet ble nylig identifisert som hjertetroponin I.

Når hjerteantistoffer svekker hjertefunksjonen, vil fjerning av dem logisk forventes å føre til en forbedring av pasientens hemodynamiske situasjon. Hjerteantistoffer tilhører IgG-fraksjonen og kan elimineres ved immunadsorpsjonsbehandling (IA). Immunadsorpsjon har blitt introdusert som en metode for behandling av autoimmune prosesser, f.eks. Goodpastures syndrom og lupus erythematodes. Denne formen for terapi har allerede blitt brukt for behandling av DCM. Flere pilotstudier har vist at IA forbedrer hjertefunksjonen hos pasienter med DCM. Den første ukontrollerte pilotstudien avslørte akutte gunstige hemodynamiske effekter av IA hos pasienter med alvorlig hjertesvikt på grunn av DCM. En randomisert studie fulgte for å undersøke de hemodynamiske effektene av ytterligere IA-behandling for DCM. Denne studien inkluderte pasienter med DCM (NYHA III-IV, LVEF

Nyere data indikerer at de gunstige hemodynamiske effektene av IA er relatert til fjerning av negative inotropiske hjerteantistoffer. Påvisning av kardiodepressive antistoffer i plasma hos DCM-pasienter, før IA, forutsier effektivt akutt og forlenget hemodynamisk forbedring under IA. En ytterligere studie viste tydelig at de kardiodepressive antistoffene tilhører IG-3-underklassen [38]. Fjerning av antistoffer av IgG-3-underklassen representerer følgelig en essensiell mekanisme i IA-behandling av DCM.

Protein-A og anti-IgG kolonner er lisensiert for IA. Anti-IgG-sepharose eliminerer effektivt alle IgG-underklasser, inkludert IgG-3. Protein A binder seg til Fc-delen av humant IgG-1, -2, -4. Imidlertid er affiniteten til protein A til IgG-3 lav. Fjerning av IgG-3 kan økes markant av protein-A, ved bruk av et optimalisert behandlingsregime, ved å forlenge IA-kuren til 4 - 5 økter, og ved å redusere belastningsvolumet til proteinkolonnene med plasma. Ved bruk av dette adsorpsjonsregimet for eliminering av IgG-3, induserer protein-A IA betydelig akutt og forlenget hemodynamisk forbedring hos DCM-pasienter. Videre induserer IA-behandling med protein A-adsorpsjon utført i 1 kur på 5 påfølgende dager forbedring av venstre ventrikkelfunksjon hos DCM-pasienter over en periode på 6 måneder, med resultater som er sammenlignbare med de mottatt ved IA-behandling gjentatt i 4 kurer med månedlige intervaller. Til tross for optimalisert medisinsk behandling er prognosen for DCM fortsatt dårlig. For de fleste pasienter vil hjertetransplantasjon representere det eneste palliative behandlingsalternativet. Alternative terapeutiske strategier for behandling av DCM er følgelig av vesentlig interesse.

Denne randomiserte multisenterstudien skal for første gang undersøke ved hjelp av et dobbeltblind studiedesign om en spesifikk kausal intervensjon – dvs. fjerning av autoantistoffer – vil påvirke sykdomsprosessen og forbedre hjertefunksjonen til pasienter som lider av hjertesvikt pga. DCM.