Studio multicentrico sull'immunoassorbimento nella cardiomiopatia dilatativa (IASO-DCM)

La cardiomiopatia dilatativa (DCM) è caratterizzata da dilatazione della camera ventricolare e disfunzione sistolica con normale spessore della parete del ventricolo sinistro. Secondo i rapporti finora riportati, l'incidenza di questo disturbo nei paesi occidentali industrializzati è nell'ordine di grandezza di 5 - 8 nuove malattie all'anno ogni 100.000 abitanti. La prevalenza, di conseguenza, è di circa 36 pazienti ogni 100.000 abitanti. Tuttavia, dati recenti suggeriscono una maggiore prevalenza effettiva di DCM: attualmente la prevalenza stimata di insufficienza cardiaca congestizia varia dal 2% al 6%. Secondo studi pubblicati di recente (ad esempio, lo studio MERIT-HF e lo studio COPERNICUS), circa il 30-35% dei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia soffre di cardiopatia miocardica non ischemica. La DCM è stata diagnosticata, inoltre, nel 12% dei pazienti dello studio CIBIS II. Circa il 26% dei pazienti con funzione sistolica ventricolare sinistra ridotta dello studio con aggiunta di CHARM soffriva di insufficienza cardiaca dovuta a DCM. Sulla base di questi dati, è giustificato il presupposto che in Germania circa 500.000 pazienti soffrano di DCM. Nonostante i progressi nel trattamento medico dell'insufficienza cardiaca, la prognosi generale per DCM è infausta. In molti casi, le opzioni di trattamento sono chirurgiche, ad esempio il trapianto di cuore o l'impianto di un dispositivo di assistenza.

Un'associazione tra miocardite virale e DCM è stata ipotizzata per un sottogruppo di pazienti con DCM. Sia i dati sperimentali che quelli clinici indicano che l'infezione virale ei processi infiammatori sono coinvolti nella patogenesi della miocardite e della DCM e possono rappresentare fattori importanti che causano la progressione della disfunzione ventricolare.

Anomalie del sistema immunitario cellulare sono presenti in pazienti con miocardite e DCM. Per i pazienti con DCM, sono stati introdotti metodi immunoistologici per la diagnosi dell'infiammazione miocardica. L'infiltrazione con linfociti e cellule mononucleate, così come l'aumentata espressione di molecole di adesione cellulare, sono fenomeni frequenti nella DCM. Questi risultati supportano l'ipotesi che il processo immunitario sia ancora attivo. Inoltre, l'attivazione del sistema immunitario umorale con la produzione di anticorpi cardiaci gioca un ruolo importante nella DCM. Nei pazienti con DCM sono stati rilevati diversi anticorpi contro le strutture cardiache, inclusi anticorpi che agiscono contro le proteine ​​mitocondriali, le isoforme della catena pesante della miosina alfa e beta cardiaca, il recettore beta cardiaco, il recettore muscarinico dell'acetilcolina-2 e il Na-K sarcolemmale -ATPasi. Il significato funzionale degli autoanticorpi cardiaci è oggetto di discussione. È possibile che gli autoanticorpi si formino come conseguenza di reazioni infiammatorie alla distruzione cellulare, nel qual caso dovrebbero essere considerati un epifenomeno. Gli autoanticorpi cardiaci, d'altra parte, possono anche svolgere un ruolo attivo nella patogenesi della DCM innescando il processo patologico o contribuendo allo sviluppo della disfunzione contrattile del miocardio. Per alcuni anticorpi, i dati in vitro indicano un effetto negativo sulle prestazioni cardiache. Nella miocardite e nel DCM, sono stati trovati autoanticorpi citotossici cardiaci contro il portatore di ADP/ATP. Questi anticorpi reagiscono in modo incrociato con il canale del calcio dei cardiomiociti. Anticorpi purificati ottenuti da pazienti affetti da DCM inducono un effetto inotropo negativo nei cardiomiociti di ratto isolati diminuendo i transitori di calcio. L'immunizzazione dei roditori contro i peptidi derivati ​​dai recettori della proteina G cardiovascolare induce cambiamenti morfologici del tessuto miocardico simile al DCM. Inoltre, dati recenti hanno fornito la prova che gli anticorpi contro il recettore beat1 stesso inducono la DCM: i ratti immunizzati contro il secondo loop extracellulare dei recettori beta1 cardiaci sviluppano una progressiva dilatazione e disfunzione del ventricolo sinistro. È interessante notare che i sieri trasferiti da questi animali immunizzati a ratti non sensibilizzati hanno indotto il fenotipo cardiomiopatico simile, dimostrando così il potenziale patogeno di un particolare anticorpo per lo sviluppo di DCM. Ulteriore conferma del principio che gli autoanticorpi contribuiscono all'induzione del processo patologico e alla progressione verso DCM è stata fornita in un recente studio. Gli autori hanno dimostrato che i topi carenti del co-recettore immunoinibitore della morte cellulare programmata-1 (PD-1) sviluppano DCM autoimmune con produzione di autoanticorpi IgG circolanti ad alto titolo reattivi a una proteina di 33 kilodalton espressa specificamente sulla superficie dei cardiomiociti. Questo antigene è stato recentemente identificato come troponina cardiaca I.

Quando gli anticorpi cardiaci compromettono la funzione cardiaca, ci si aspetterebbe logicamente che la loro rimozione porti a un miglioramento della situazione emodinamica del paziente. Gli anticorpi cardiaci appartengono alla frazione IgG e possono essere eliminati mediante terapia di immunoadsorbimento (IA). L'immunoassorbimento è stato introdotto come metodo per il trattamento dei processi autoimmuni, ad esempio la sindrome di Goodpasture e il lupus eritematoso. Questa forma di terapia è già stata applicata con successo per il trattamento del DCM. Diversi studi pilota hanno dimostrato che l'IA migliora la funzione cardiaca nei pazienti con DCM. Il primo studio pilota non controllato ha rivelato effetti emodinamici acuti benefici dell'IA in pazienti con insufficienza cardiaca grave dovuta a DCM. È seguito uno studio randomizzato per studiare gli effetti emodinamici della terapia IA aggiuntiva per DCM. Questo studio ha incluso pazienti con DCM (NYHA III-IV, LVEF

Dati recenti indicano che gli effetti emodinamici benefici dell'IA sono correlati alla rimozione degli anticorpi cardiaci inotropi negativi. La rilevazione di anticorpi cardiodepressivi nel plasma dei pazienti con DCM, prima dell'IA, predice efficacemente il miglioramento emodinamico acuto e prolungato durante l'IA. Un ulteriore studio ha rivelato chiaramente che gli anticorpi cardiodepressivi appartengono alla sottoclasse IG-3 [38]. La rimozione degli anticorpi della sottoclasse IgG-3 rappresenta quindi un meccanismo essenziale nella terapia IA della DCM.

Le colonne Protein-A e anti-IgG sono autorizzate per IA. Il sefarosio anti-IgG elimina efficacemente tutte le sottoclassi di IgG, comprese le IgG-3. La proteina A si lega alla parte Fc delle IgG-1, -2, -4 umane. Tuttavia, l'affinità della proteina A con le IgG-3 è bassa. La rimozione di IgG-3 può essere notevolmente aumentata dalla proteina-A, attraverso l'uso di un regime di trattamento ottimizzato, prolungando il corso di IA a 4-5 sessioni e riducendo il volume di caricamento delle colonne proteiche con il plasma. Nell'uso di questo regime di adsorbimento per l'eliminazione delle IgG-3, la proteina-A IA induce un significativo miglioramento emodinamico acuto e prolungato dei pazienti affetti da DCM. Inoltre, il trattamento IA con adsorbimento della proteina A eseguito in 1 ciclo per 5 giorni consecutivi induce un miglioramento della funzione ventricolare sinistra dei pazienti con DCM per un periodo di 6 mesi, con risultati paragonabili a quelli ottenuti dal trattamento IA ripetuto in 4 cicli a intervalli mensili. Nonostante il trattamento medico ottimizzato, la prognosi del DCM è ancora infausta. Per la maggior parte dei pazienti, il trapianto di cuore rappresenterà l'unica opzione di trattamento palliativo. Strategie terapeutiche alternative per il trattamento del DCM sono di conseguenza di interesse essenziale.

Questo studio multicentrico randomizzato esaminerà per la prima volta, mediante un disegno di studio in doppio cieco, se uno specifico intervento causale - ovvero la rimozione di autoanticorpi - influenzerà il processo patologico e migliorerà la funzione cardiaca dei pazienti affetti da insufficienza cardiaca dovuta a DCM.