Multicenter undersøgelse af immunadsorption i dilateret kardiomyopati (IASO-DCM)

Dilateret kardiomyopati (DCM) er karakteriseret ved ventrikulær kammerforstørrelse og systolisk dysfunktion med normal LV-vægtykkelse. Ifølge tidligere rapporter ligger forekomsten af ​​denne lidelse i industrialiserede vestlige lande i størrelsesordenen 5-8 nye sygdomme om året for hver 100.000 indbyggere. Prævalensen er derfor cirka 36 patienter for hver 100.000 indbyggere. Nylige data tyder dog på en højere faktisk forekomst af DCM: på nuværende tidspunkt varierer den estimerede forekomst af kongestivt hjertesvigt fra 2 % til 6 %. Ifølge nyligt offentliggjorte undersøgelser (f.eks. MERIT-HF-studiet og COPERNICUS-studiet) lider omkring 30 % til 35 % af patienter med kongestiv hjertesvigt af ikke-iskæmisk myokardiehjertesygdom. DCM blev desuden diagnosticeret hos 12 % af patienterne i CIBIS II-studiet. Ca. 26 % af patienterne med nedsat venstre ventrikulær systolisk funktion fra CHARM-tilsat studie led af hjertesvigt på grund af DCM. Baseret på disse data er antagelsen berettiget, at ca. 500.000 patienter i Tyskland lider af DCM. På trods af fremskridt inden for medicinsk behandling af hjertesvigt er den generelle prognose for DCM dårlig. I mange tilfælde er behandlingsmuligheder kirurgiske, fx hjertetransplantation eller implantation af en hjælpeanordning.

En sammenhæng mellem virus myocarditis og DCM er blevet antaget for en undergruppe af patienter med DCM. Både eksperimentelle og kliniske data indikerer, at viral infektion og inflammatoriske processer er involveret i patogenesen af ​​myocarditis og DCM, og kan repræsentere vigtige faktorer, der forårsager progression af ventrikulær dysfunktion.

Abnormiteter i det cellulære immunsystem er til stede hos patienter med myocarditis og DCM. For patienter med DCM er der indført immunhistologiske metoder til diagnosticering af myokardiebetændelse. Infiltration med lymfocytter og mononukleære celler samt øget ekspression af celleadhæsionsmolekyler er hyppige fænomener i DCM. Disse resultater understøtter hypotesen om, at immunprocessen stadig er aktiv. Desuden spiller aktivering af det humorale immunsystem med produktion af hjerteantistoffer en vigtig rolle i DCM. Adskillige antistoffer mod hjertestrukturer er blevet påvist hos DCM-patienter - herunder antistoffer, der virker mod mitokondrielle proteiner, alfa- og beta-hjerte-myosin-tungkæde-isoformer, hjerte-beta-receptoren, den muskarine acetylcholin-receptor-2 og den sarcolemmale Na-K -ATPase. Den funktionelle betydning af hjerteautoantistoffer er under debat. Det er muligt, at autoantistoffer dannes som en konsekvens af inflammatoriske reaktioner på cellulær ødelæggelse, i hvilket tilfælde de skal betragtes som et epifænomen. Hjerteautoantistoffer kan på den anden side ligeledes spille en aktiv rolle i patogenesen af ​​DCM ved at udløse sygdomsprocessen eller ved at bidrage til udvikling af myokardiekontraktil dysfunktion. For visse antistoffer indikerer in vitro-data en negativ effekt på hjerteydelsen. Ved myocarditis og DCM blev der fundet hjertereaktive cytotoksiske autoantistoffer mod ADP/ATP-bæreren. Disse antistoffer krydsreagerer med kardiomyocytternes calciumkanal. Oprensede antistoffer opnået fra DCM-patienter inducerer en negativ inotrop effekt i isolerede rotte-kardiomyocytter ved at reducere calcium-transienterne. Immunisering af gnavere mod peptider afledt af kardiovaskulære G-protein-receptorer inducerer morfologiske ændringer af myokardievæv, der ligner DCM. Desuden har nyere data vist, at antistoffer mod beat1-receptoren i sig selv inducerer DCM: rotter immuniseret mod den anden ekstracellulære løkke af hjerte-beta1-receptorer udvikler progressiv venstre ventrikulær dilatation og dysfunktion. Interessant nok inducerede sera overført fra disse immuniserede dyr til usensibiliserede rotter den lignende kardiomyopatiske fænotype, hvilket viser det patogene potentiale af et bestemt antistof til udvikling af DCM. Yderligere bekræftelse af princippet om, at autoantistoffer bidrager til induktion af sygdomsprocessen og til progression til DCM, er blevet givet i en nylig undersøgelse. Forfatterne viste, at mus med mangel på den programmerede celledød-1 (PD-1) immunhæmmende co-receptor udvikler autoimmun DCM med produktion af højtiter cirkulerende IgG-autoantistoffer, der er reaktive over for et 33-kilodalton protein, der udtrykkes specifikt på overfladen af ​​cardiomyocytter. Dette antigen blev for nylig identificeret som hjertetroponin I.

Når hjerteantistoffer forringer hjertefunktionen, vil deres fjernelse logisk forventes at føre til en forbedring af patientens hæmodynamiske situation. Hjerteantistoffer tilhører IgG-fraktionen og kan elimineres ved immunadsorptionsbehandling (IA). Immunadsorption er blevet introduceret som en metode til behandling af autoimmune processer, f.eks. Goodpastures syndrom og lupus erythematodes. Denne form for terapi er allerede blevet anvendt med succes til behandling af DCM. Adskillige pilotundersøgelser har vist, at IA forbedrer hjertefunktionen hos patienter med DCM. Det første ukontrollerede pilotstudie afslørede akutte gavnlige hæmodynamiske effekter af IA hos patienter med alvorligt hjertesvigt på grund af DCM. En randomiseret undersøgelse fulgte, for at undersøge de hæmodynamiske virkninger af yderligere IA-terapi for DCM. Denne undersøgelse omfattede patienter med DCM (NYHA III-IV, LVEF

Nylige data indikerer, at de gavnlige hæmodynamiske virkninger af IA er relateret til fjernelse af negative inotropiske hjerteantistoffer. Påvisning af cardio-depressive antistoffer i plasma fra DCM-patienter forudsiger effektivt akut og langvarig hæmodynamisk forbedring under IA. En yderligere undersøgelse afslørede klart, at de cardiodepressive antistoffer tilhører IG-3-underklassen [38]. Fjernelsen af ​​antistoffer af IgG-3-underklassen repræsenterer følgelig en væsentlig mekanisme i IA-terapi af DCM.

Protein-A og anti-IgG kolonner er licenseret til IA. Anti-IgG-sepharose eliminerer effektivt alle IgG-underklasser, inklusive IgG-3. Protein A binder til Fc-delen af ​​humant IgG-1, -2, -4. Imidlertid er affiniteten af ​​protein A til IgG-3 lav. IgG-3-fjernelse kan øges markant af protein-A, gennem brug af et optimeret behandlingsregime, ved at forlænge IA-forløbet til 4 - 5 sessioner og ved at reducere belastningsvolumen af ​​proteinkolonnerne med plasma. Ved brug af dette adsorptionsregime til IgG-3-eliminering inducerer protein-A IA signifikant akut og langvarig hæmodynamisk forbedring af DCM-patienter. Ydermere inducerer IA-behandling med protein A-adsorption udført i 1 forløb på 5 på hinanden følgende dage forbedring af venstre ventrikelfunktion hos DCM-patienter over en periode på 6 måneder, med resultater, der er sammenlignelige med dem modtaget ved IA-behandling gentaget i 4 forløb med månedlige intervaller. Trods optimeret medicinsk behandling er prognosen for DCM stadig dårlig. For de fleste patienter vil hjertetransplantation repræsentere den eneste palliative behandlingsmulighed. Alternative terapeutiske strategier til behandling af DCM er derfor af væsentlig interesse.

Dette randomiserede multicenterstudie vil for første gang ved hjælp af et dobbeltblindt studiedesign undersøge, om en specifik kausal intervention - altså fjernelse af autoantistoffer - vil påvirke sygdomsprocessen og forbedre hjertefunktionen hos patienter, der lider af hjertesvigt pga. DCM.