Multicenterstudie av immunadsorption vid dilaterad kardiomyopati

Dilaterad kardiomyopati (DCM) kännetecknas av ventrikulär kammarförstoring och systolisk dysfunktion med normal LV-väggtjocklek. Enligt tidigare rapporter ligger förekomsten av denna störning i industrialiserade västländer i storleksordningen 5-8 nya sjukdomar per år för varje 100 000 invånare. Prevalensen är följaktligen cirka 36 patienter för varje 100 000 befolkning. Nya data tyder dock på högre faktisk förekomst av DCM: för närvarande varierar den uppskattade prevalensen av kronisk hjärtsvikt från 2 % till 6 %. Enligt nyligen publicerade studier (t.ex. MERIT-HF-studien och COPERNICUS-studien) lider cirka 30 % till 35 % av patienterna med kronisk hjärtsvikt av icke-ischemisk hjärtsjukdom. DCM diagnostiserades dessutom hos 12 % av patienterna i CIBIS II-studien. Ungefär 26 % av patienterna med nedsatt vänsterkammarsystolisk funktion från den CHARM-tillagda studien led av hjärtsvikt på grund av DCM. Baserat på dessa data är antagandet motiverat att cirka 500 000 patienter i Tyskland lider av DCM. Trots framsteg inom medicinsk behandling av hjärtsvikt är den allmänna prognosen för DCM dålig. I många fall är behandlingsalternativ kirurgiska, t.ex. hjärttransplantation eller implantation av en hjälpanordning.

Ett samband mellan virusmyokardit och DCM har antagits för en undergrupp av patienter med DCM. Både experimentella och kliniska data indikerar att virusinfektion och inflammatoriska processer är involverade i patogenesen av myokardit och DCM, och kan representera viktiga faktorer som orsakar progression av ventrikulär dysfunktion.

Abnormaliteter i det cellulära immunsystemet finns hos patienter med myokardit och DCM. För patienter med DCM har immunhistologiska metoder införts för diagnos av myokardinflammation. Infiltration med lymfocyter och mononukleära celler samt ökat uttryck av celladhesionsmolekyler är frekventa fenomen i DCM. Dessa fynd stöder hypotesen att immunförsvaret fortfarande är aktivt. Vidare spelar aktivering av det humorala immunsystemet med produktion av hjärtantikroppar en viktig roll i DCM. Flera antikroppar mot hjärtstrukturer har upptäckts hos DCM-patienter - inklusive antikroppar som verkar mot mitokondriella proteiner, alfa- och beta-hjärtmyosin-tungkedjeisoformer, hjärt-betareceptorn, muskarinacetylkolinreceptorn-2 och sarkolemmal Na-K -ATPas. Den funktionella betydelsen av hjärtautoantikroppar är under debatt. Det är möjligt att autoantikroppar bildas som en konsekvens av inflammatoriska reaktioner på cellförstöring, i vilket fall de bör betraktas som ett epifenomen. Hjärtautoantikroppar å andra sidan kan likaså spela en aktiv roll i patogenesen av DCM genom att utlösa sjukdomsprocessen eller genom att bidra till utveckling av myokardiell kontraktil dysfunktion. För vissa antikroppar indikerar in vitro-data en negativ effekt på hjärtprestanda. Vid myokardit och DCM hittades hjärtreaktiva cytotoxiska autoantikroppar mot ADP/ATP-bäraren. Dessa antikroppar korsreagerar med kalciumkanalen i kardiomyocyterna. Renade antikroppar erhållna från DCM-patienter inducerar en negativ inotrop effekt i isolerade råttkardiomyocyter genom att minska kalciumtransienterna. Immunisering av gnagare mot peptider härledda från kardiovaskulära G-proteinreceptorer inducerar morfologiska förändringar av myokardvävnad som liknar DCM. Dessutom har nya data gett bevis för att antikroppar mot beat1-receptorn i sig inducerar DCM: råttor immuniserade mot den andra extracellulära slingan av hjärt-beta1-receptorer utvecklar progressiv vänsterkammardilatation och dysfunktion. Intressant nog inducerade sera överförda från dessa immuniserade djur till osensibiliserade råttor den liknande kardiomyopatiska fenotypen, vilket visar den patogena potentialen hos en viss antikropp för utveckling av DCM. Ytterligare bekräftelse på principen att autoantikroppar bidrar till induktion av sjukdomsprocessen och till progression till DCM har getts i en nyligen genomförd studie. Författarna visade att möss som saknar den programmerade celldöd-1 (PD-1) immunoinhiberande co-receptorn utvecklar autoimmun DCM med produktion av högtiter cirkulerande IgG-autoantikroppar som är reaktiva mot ett 33-kilodalton protein uttryckt specifikt på ytan av kardiomyocyter. Detta antigen identifierades nyligen som hjärttroponin I.

När hjärtantikroppar försämrar hjärtfunktionen, skulle avlägsnandet av dem logiskt förväntas leda till en förbättring av patientens hemodynamiska situation. Hjärtantikroppar tillhör IgG-fraktionen och kan elimineras genom immunadsorptionsbehandling (IA). Immunadsorption har introducerats som en metod för behandling av autoimmuna processer, t.ex. Goodpastures syndrom och lupus erythematoder. Denna form av terapi har redan använts framgångsrikt för behandling av DCM. Flera pilotstudier har visat att IA förbättrar hjärtfunktionen hos patienter med DCM. Den första okontrollerade pilotstudien avslöjade akuta fördelaktiga hemodynamiska effekter av IA hos patienter med allvarlig hjärtsvikt på grund av DCM. En randomiserad studie följde för att undersöka de hemodynamiska effekterna av ytterligare IA-behandling för DCM. Denna studie inkluderade patienter med DCM (NYHA III-IV, LVEF

Nya data indikerar att de fördelaktiga hemodynamiska effekterna av IA är relaterade till avlägsnande av negativa inotropa hjärtantikroppar. Detektering av kardiodepressiva antikroppar i plasma från DCM-patienter, före IA, förutsäger effektivt akut och förlängd hemodynamisk förbättring under IA. En ytterligare studie visade tydligt att de kardiodämpande antikropparna tillhör IG-3-underklassen [38]. Avlägsnandet av antikroppar av IgG-3-subklassen representerar följaktligen en väsentlig mekanism vid IA-terapi av DCM.

Protein-A- och anti-IgG-kolonner är licensierade för IA. Anti-IgG-sepharose eliminerar effektivt alla IgG-subklasser, inklusive IgG-3. Protein A binder till Fc-delen av humant IgG-1, -2, -4. Emellertid är affiniteten för protein A till IgG-3 låg. IgG-3-avlägsnande kan ökas markant med protein-A, genom användning av en optimerad behandlingsregim, genom att förlänga IA-kuren till 4-5 sessioner och genom att minska laddningsvolymen av proteinkolonner med plasma. Vid användning av denna adsorptionsregim för eliminering av IgG-3, inducerar protein-A IA signifikant akut och förlängd hemodynamisk förbättring hos DCM-patienter. Vidare inducerar IA-behandling med protein A-adsorption utförd i 1 kurs på 5 dagar i följd förbättring av vänsterkammarfunktionen hos DCM-patienter under en period av 6 månader, med resultat som är jämförbara med de som erhålls av IA-behandling upprepade i 4 kurer med månadsintervaller. Trots optimerad medicinsk behandling är prognosen för DCM fortfarande dålig. För de flesta patienter är hjärttransplantation det enda palliativa behandlingsalternativet. Alternativa terapeutiska strategier för behandling av DCM är följaktligen av väsentligt intresse.

Denna randomiserade multicenterstudie kommer för första gången med hjälp av en dubbelblind studiedesign att undersöka om ett specifikt kausalt ingrepp - d.v.s. avlägsnande av autoantikroppar - kommer att påverka sjukdomsprocessen och förbättra hjärtfunktionen hos patienter som lider av hjärtsvikt p.g.a. DCM.