Étude multicentrique de l'immunoadsorption dans la cardiomyopathie dilatée

La cardiomyopathie dilatée (DCM) est caractérisée par un élargissement de la chambre ventriculaire et un dysfonctionnement systolique avec une épaisseur de paroi VG normale. Selon les rapports publiés jusqu'à présent, l'incidence de ce trouble dans les pays occidentaux industrialisés se situe dans l'ordre de grandeur de 5 à 8 nouvelles maladies par an pour 100 000 habitants. La prévalence est donc d'environ 36 patients pour 100 000 habitants. Cependant, des données récentes suggèrent une prévalence réelle plus élevée de DCM : à l'heure actuelle, la prévalence estimée de l'insuffisance cardiaque congestive varie de 2 % à 6 %. Selon des études récemment publiées (par exemple, l'étude MERIT-HF et l'étude COPERNICUS), environ 30 % à 35 % des patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive souffrent d'une cardiopathie myocardique non ischémique. Le DCM a par ailleurs été diagnostiqué chez 12% des patients de l'étude CIBIS II. Environ 26 % des patients présentant une fonction systolique ventriculaire gauche réduite dans l'étude CHARM-ajoutée souffraient d'insuffisance cardiaque due au DCM. Sur la base de ces données, l'hypothèse est justifiée qu'en Allemagne, environ 500 000 patients souffrent de DCM. Malgré les progrès du traitement médical de l'insuffisance cardiaque, le pronostic général du DCM est médiocre. Dans de nombreux cas, les options de traitement sont chirurgicales, par exemple la transplantation cardiaque ou l'implantation d'un dispositif d'assistance.

Une association entre la myocardite virale et le DCM a été émise pour un sous-ensemble de patients atteints de DCM. Les données expérimentales et cliniques indiquent que l'infection virale et les processus inflammatoires sont impliqués dans la pathogenèse de la myocardite et du DCM, et peuvent représenter des facteurs importants provoquant la progression de la dysfonction ventriculaire.

Des anomalies du système immunitaire cellulaire sont présentes chez les patients atteints de myocardite et de DCM. Pour les patients atteints de DCM, des méthodes immunohistologiques ont été introduites pour le diagnostic de l'inflammation du myocarde. L'infiltration de lymphocytes et de cellules mononucléaires ainsi que l'augmentation de l'expression des molécules d'adhésion cellulaire sont des phénomènes fréquents dans le DCM. Ces résultats appuient l'hypothèse selon laquelle le processus immunitaire est toujours actif. De plus, l'activation du système immunitaire humoral avec production d'anticorps cardiaques joue un rôle important dans le DCM. Plusieurs anticorps dirigés contre les structures cardiaques ont été détectés chez les patients atteints de DCM - y compris des anticorps qui agissent contre les protéines mitochondriales, les isoformes de la chaîne lourde de la myosine alpha et bêta cardiaque, le récepteur bêta cardiaque, le récepteur muscarinique de l'acétylcholine-2 et le sarcolemme Na-K -ATPase. La signification fonctionnelle des auto-anticorps cardiaques fait débat. Il est possible que des auto-anticorps se forment à la suite de réactions inflammatoires à la destruction cellulaire, auquel cas ils doivent être considérés comme un épiphénomène. Les auto-anticorps cardiaques, d'autre part, peuvent également jouer un rôle actif dans la pathogenèse du DCM en déclenchant le processus de la maladie ou en contribuant au développement d'un dysfonctionnement contractile du myocarde. Pour certains anticorps, les données in vitro indiquent un effet négatif sur les performances cardiaques. Dans la myocardite et le DCM, des auto-anticorps cytotoxiques réactifs au cœur contre le transporteur ADP/ATP ont été trouvés. Ces anticorps interagissent avec le canal calcique des cardiomyocytes. Les anticorps purifiés obtenus à partir de patients DCM induisent un effet inotrope négatif dans des cardiomyocytes isolés de rat en diminuant les transitoires calciques. L'immunisation des rongeurs contre des peptides dérivés des récepteurs cardiovasculaires de la protéine G induit des modifications morphologiques du tissu myocardique ressemblant au DCM. De plus, des données récentes ont fourni la preuve que ces anticorps dirigés contre le récepteur beat1 lui-même induisent du DCM : des rats immunisés contre la deuxième boucle extracellulaire des récepteurs bêta1 cardiaques développent une dilatation et un dysfonctionnement ventriculaire gauche progressifs. Fait intéressant, les sérums transférés de ces animaux immunisés à des rats non sensibilisés ont induit le phénotype cardiomyopathique similaire, démontrant ainsi le potentiel pathogène d'un anticorps particulier pour le développement de DCM. Une autre confirmation du principe selon lequel les auto-anticorps contribuent à l'induction du processus pathologique et à la progression vers le DCM a été fournie dans une étude récente. Les auteurs ont montré que des souris déficientes en co-récepteur immuno-inhibiteur de la mort cellulaire programmée-1 (PD-1) développent une DCM auto-immune avec production d'auto-anticorps IgG circulants à titre élevé réactifs à une protéine de 33 kilodaltons exprimée spécifiquement à la surface des cardiomyocytes. Cet antigène a été récemment identifié comme étant la troponine I cardiaque.

Lorsque les anticorps cardiaques altèrent la fonction cardiaque, leur élimination devrait logiquement conduire à une amélioration de la situation hémodynamique du patient. Les anticorps cardiaques appartiennent à la fraction IgG et peuvent être éliminés par immunoadsorption (IA). L'immunoadsorption a été introduite comme méthode de traitement des processus auto-immuns, par exemple le syndrome de Goodpasture et le lupus érythémateux. Cette forme de thérapie a déjà été appliquée avec succès pour le traitement du DCM. Plusieurs études pilotes ont montré que l'IA améliore la fonction cardiaque chez les patients atteints de DCM. La première étude pilote non contrôlée a révélé des effets hémodynamiques bénéfiques aigus de l'IA chez des patients souffrant d'insuffisance cardiaque sévère due à la DCM. Une étude randomisée a suivi, pour étudier les effets hémodynamiques d'un traitement IA supplémentaire pour le DCM. Cette étude a inclus des patients atteints de DCM (NYHA III-IV, FEVG

Des données récentes indiquent que les effets hémodynamiques bénéfiques de l'IA sont liés à l'élimination des anticorps cardiaques inotropes négatifs. La détection d'anticorps cardio-dépresseurs dans le plasma des patients DCM, avant l'AI, prédit efficacement l'amélioration hémodynamique aiguë et prolongée au cours de l'AI. Une autre étude a clairement révélé que les anticorps cardio-dépresseurs appartiennent à la sous-classe IG-3 [38]. L'élimination des anticorps de la sous-classe IgG-3 représente donc un mécanisme essentiel dans la thérapie IA du DCM.

Les colonnes Protein-A et anti-IgG sont homologuées pour l'IA. La sépharose anti-IgG élimine efficacement toutes les sous-classes d'IgG, y compris les IgG-3. La protéine A se lie à la partie Fc des IgG-1, -2, -4 humaines. Cependant, l'affinité de la protéine A pour les IgG-3 est faible. L'élimination des IgG-3 peut être nettement augmentée par la protéine A, grâce à l'utilisation d'un régime de traitement optimisé, en prolongeant le cours IA à 4 - 5 séances et en réduisant le volume de chargement des colonnes de protéines avec du plasma. Lors de l'utilisation de ce régime d'adsorption pour l'élimination des IgG-3, la protéine A IA induit une amélioration hémodynamique aiguë et prolongée significative des patients DCM. De plus, le traitement IA par adsorption de protéine A réalisé en 1 cure sur 5 jours consécutifs induit une amélioration de la fonction ventriculaire gauche des patients DCM sur une période de 6 mois, avec des résultats comparables à ceux obtenus par un traitement IA répété en 4 cures à intervalle d'un mois. Malgré un traitement médical optimisé, le pronostic du DCM reste sombre. Pour la plupart des patients, la transplantation cardiaque représentera la seule option de traitement palliatif. Des stratégies thérapeutiques alternatives pour le traitement de la DCM sont par conséquent d'un intérêt essentiel.

Cette étude multicentrique randomisée examinera pour la première fois au moyen d'une conception d'étude en double aveugle si une intervention causale spécifique - c'est-à-dire l'élimination des auto-anticorps - influencera le processus de la maladie et améliorera la fonction cardiaque des patients souffrant d'insuffisance cardiaque due à MCD.