Wieloośrodkowe badanie immunoadsorpcji w kardiomiopatii rozstrzeniowej (IASO-DCM)

Kardiomiopatia rozstrzeniowa (DCM) charakteryzuje się powiększeniem komory komorowej i dysfunkcją skurczową przy prawidłowej grubości ściany LV. Według dotychczasowych doniesień częstość występowania tego zaburzenia w uprzemysłowionych krajach zachodnich mieści się w granicach 5-8 nowych zachorowań rocznie na każde 100 000 mieszkańców. W związku z tym częstość występowania wynosi około 36 pacjentów na każde 100 000 populacji. Jednak ostatnie dane sugerują wyższą rzeczywistą częstość występowania DCM: obecnie szacowana częstość występowania zastoinowej niewydolności serca waha się od 2% do 6%. Zgodnie z niedawno opublikowanymi badaniami (np. badanie MERIT-HF i badanie COPERNICUS) około 30% do 35% pacjentów z zastoinową niewydolnością serca cierpi na chorobę mięśnia sercowego inną niż niedokrwienna. Ponadto DCM rozpoznano u 12% pacjentów w badaniu CIBIS II. Około 26% pacjentów z obniżoną czynnością skurczową lewej komory z badania dodanego przez CHARM cierpiało na niewydolność serca spowodowaną DCM. Na podstawie tych danych uzasadnione jest przypuszczenie, że w Niemczech na DCM choruje około 500 000 pacjentów. Pomimo postępów w leczeniu niewydolności serca ogólne rokowanie w przypadku DCM jest złe. W wielu przypadkach opcje leczenia są chirurgiczne, np. przeszczep serca lub wszczepienie urządzenia wspomagającego.

Postawiono hipotezę związku między wirusowym zapaleniem mięśnia sercowego a DCM w podgrupie pacjentów z DCM. Zarówno dane eksperymentalne, jak i kliniczne wskazują, że infekcja wirusowa i procesy zapalne są zaangażowane w patogenezę zapalenia mięśnia sercowego i DCM i mogą stanowić ważne czynniki powodujące progresję dysfunkcji komorowej.

U pacjentów z zapaleniem mięśnia sercowego i DCM występują nieprawidłowości w komórkowym układzie odpornościowym. U pacjentów z DCM wprowadzono metody immunohistologiczne do diagnostyki zapalenia mięśnia sercowego. Częstym zjawiskiem w DCM jest naciek limfocytami i komórkami jednojądrzastymi oraz zwiększona ekspresja cząsteczek adhezyjnych. Odkrycia te potwierdzają hipotezę, że proces odpornościowy jest nadal aktywny. Ponadto aktywacja humoralnego układu odpornościowego z produkcją przeciwciał sercowych odgrywa ważną rolę w DCM. U pacjentów z DCM wykryto kilka przeciwciał przeciwko strukturom serca – w tym przeciwciała, które działają przeciwko białkom mitochondrialnym, izoformom łańcucha ciężkiego miozyny alfa- i beta-sercowej, sercowemu receptorowi beta, muskarynowemu receptorowi acetylocholiny-2 i sarkolemalnemu Na-K -ATPaza. Funkcjonalne znaczenie autoprzeciwciał sercowych jest przedmiotem dyskusji. Możliwe, że autoprzeciwciała powstają w wyniku reakcji zapalnych na zniszczenie komórek, w takim przypadku należy je traktować jako epifenomen. Z drugiej strony autoprzeciwciała sercowe mogą również odgrywać aktywną rolę w patogenezie DCM, wyzwalając proces chorobowy lub przyczyniając się do rozwoju dysfunkcji kurczliwości mięśnia sercowego. W przypadku niektórych przeciwciał dane in vitro wskazują na negatywny wpływ na czynność serca. W zapaleniu mięśnia sercowego i DCM stwierdzono reaktywne wobec serca autoprzeciwciała cytotoksyczne przeciwko nośnikowi ADP/ATP. Te przeciwciała reagują krzyżowo z kanałem wapniowym kardiomiocytów. Oczyszczone przeciwciała otrzymane od pacjentów z DCM indukują ujemny efekt inotropowy w izolowanych kardiomiocytach szczura poprzez zmniejszenie przejściowych ilości wapnia. Immunizacja gryzoni przeciwko peptydom pochodzącym z sercowo-naczyniowych receptorów białka G wywołuje zmiany morfologiczne tkanki mięśnia sercowego przypominające DCM. Co więcej, ostatnie dane dostarczyły dowodów, że przeciwciała przeciwko samemu receptorowi beat1 indukują DCM: szczury immunizowane przeciwko drugiej zewnątrzkomórkowej pętli sercowych receptorów beta1 rozwijają postępujące rozszerzenie i dysfunkcję lewej komory. Co ciekawe, surowice przeniesione z tych immunizowanych zwierząt na nieuczulone szczury indukowały podobny fenotyp kardiomiopatii, demonstrując w ten sposób patogenny potencjał konkretnego przeciwciała do rozwoju DCM. Dalsze potwierdzenie zasady, że autoprzeciwciała przyczyniają się do indukcji procesu chorobowego i progresji do DCM, uzyskano w niedawnym badaniu. Autorzy wykazali, że myszy z niedoborem koreceptora immunoinhibitującego programowaną śmierć komórki 1 (PD-1) rozwijają autoimmunologiczną DCM z produkcją krążących autoprzeciwciał IgG o wysokim mianie, reagujących z 33-kilodaltonowym białkiem eksprymowanym specyficznie na powierzchni kardiomiocytów. Antygen ten został niedawno zidentyfikowany jako troponina sercowa I.

Kiedy przeciwciała sercowe upośledzają czynność serca, logicznie oczekuje się, że ich usunięcie doprowadzi do poprawy sytuacji hemodynamicznej pacjenta. Przeciwciała sercowe należą do frakcji IgG i mogą być eliminowane przez terapię immunoadsorpcyjną (IA). Immunoadsorpcja została wprowadzona jako metoda leczenia procesów autoimmunologicznych, np. zespołu Goodpasture'a i tocznia rumieniowatego. Ta forma terapii była już z powodzeniem stosowana w leczeniu DCM. Kilka badań pilotażowych wykazało, że IA poprawia czynność serca u pacjentów z DCM. Pierwsze niekontrolowane badanie pilotażowe ujawniło ostre korzystne hemodynamiczne działanie IA u pacjentów z ciężką niewydolnością serca spowodowaną DCM. Następnie przeprowadzono randomizowane badanie mające na celu zbadanie efektów hemodynamicznych dodatkowej terapii IA w przypadku DCM. Badanie to obejmowało pacjentów z DCM (III-IV wg NYHA, LVEF

Ostatnie dane wskazują, że korzystne efekty hemodynamiczne IA są związane z usuwaniem ujemnych przeciwciał inotropowych sercowych. Wykrycie przeciwciał kardiodepresyjnych w osoczu pacjentów z DCM przed IA skutecznie prognozuje ostrą i przedłużoną poprawę hemodynamiczną podczas IA. Dalsze badanie wyraźnie wykazało, że przeciwciała kardiodepresyjne należą do podklasy IG-3 [38]. Usunięcie przeciwciał z podklasy IgG-3 odpowiednio stanowi zasadniczy mechanizm w terapii IA DCM.

Kolumny z białkiem A i anty-IgG są licencjonowane dla IA. Anti-IgG Sepharose skutecznie eliminuje wszystkie podklasy IgG, w tym IgG-3. Białko A wiąże się z częścią Fc ludzkiej IgG-1, -2, -4. Jednak powinowactwo białka A do IgG-3 jest niskie. Eliminacja IgG-3 może być znacznie zwiększona przez białko A, poprzez zastosowanie zoptymalizowanego trybu leczenia, wydłużenie kursu IA do 4 - 5 sesji oraz zmniejszenie objętości ładowania kolumn z białkami osoczem. Stosując ten reżim adsorpcji do eliminacji IgG-3, białko A IA indukuje znaczną ostrą i przedłużoną poprawę hemodynamiczną pacjentów z DCM. Ponadto leczenie IA z adsorpcją białka A przeprowadzone w 1 cyklu przez 5 kolejnych dni powoduje poprawę funkcji lewej komory u pacjentów z DCM w okresie 6 miesięcy, z wynikami porównywalnymi do uzyskanych w przypadku leczenia IA powtarzanego w 4 kursach w odstępach miesięcznych. Mimo zoptymalizowanego leczenia zachowawczego rokowanie w DCM jest nadal złe. Dla większości pacjentów przeszczep serca będzie jedyną opcją leczenia paliatywnego. W związku z tym istotne znaczenie mają alternatywne strategie terapeutyczne w leczeniu DCM.

To randomizowane, wieloośrodkowe badanie po raz pierwszy zbada, za pomocą projektu badania z podwójnie ślepą próbą, czy określona interwencja przyczynowa – tj. usunięcie autoprzeciwciał – wpłynie na proces chorobowy i poprawi czynność serca u pacjentów cierpiących na niewydolność serca z powodu DCM.