Multizentrische Studie zur Immunadsorption bei dilatativer Kardiomyopathie

Die dilatative Kardiomyopathie (DCM) ist gekennzeichnet durch eine Erweiterung der Ventrikelkammer und eine systolische Dysfunktion bei normaler LV-Wanddicke. Nach bisherigen Berichten liegt die Inzidenz dieser Erkrankung in den westlichen Industrieländern in der Größenordnung von 5 - 8 Neuerkrankungen pro Jahr pro 100.000 Einwohner. Die Prävalenz beträgt demnach ca. 36 Patienten je 100.000 Einwohner. Jüngste Daten deuten jedoch auf eine höhere tatsächliche Prävalenz von DCM hin: Derzeit liegt die geschätzte Prävalenz von dekompensierter Herzinsuffizienz zwischen 2 % und 6 %. Nach kürzlich veröffentlichten Studien (z. B. der MERIT-HF-Studie und der COPERNICUS-Studie) leiden etwa 30 % bis 35 % der Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz an einer nicht-ischämischen Herzmuskelerkrankung. Darüber hinaus wurde bei 12 % der Patienten der CIBIS II-Studie eine DCM diagnostiziert. Ungefähr 26 % der Patienten mit reduzierter linksventrikulärer systolischer Funktion aus der CHARM-added-Studie litten an einer Herzinsuffizienz aufgrund von DCM. Aufgrund dieser Daten ist die Vermutung gerechtfertigt, dass in Deutschland etwa 500.000 Patienten an DCM leiden. Trotz Fortschritten in der medizinischen Behandlung von Herzinsuffizienz ist die allgemeine Prognose für DCM schlecht. In vielen Fällen sind die Behandlungsoptionen chirurgisch, z. B. Herztransplantation oder Implantation eines Hilfsgeräts.

Für eine Untergruppe von Patienten mit DCM wurde ein Zusammenhang zwischen Virusmyokarditis und DCM vermutet. Sowohl experimentelle als auch klinische Daten weisen darauf hin, dass Virusinfektionen und entzündliche Prozesse an der Pathogenese von Myokarditis und DCM beteiligt sind und wichtige Faktoren darstellen können, die das Fortschreiten der ventrikulären Dysfunktion verursachen.

Anomalien des zellulären Immunsystems sind bei Patienten mit Myokarditis und DCM vorhanden. Für Patienten mit DCM wurden immunhistologische Methoden zur Diagnose einer myokardialen Entzündung eingeführt. Eine Infiltration mit Lymphozyten und mononukleären Zellen sowie eine erhöhte Expression von Zelladhäsionsmolekülen sind häufige Phänomene bei DCM. Diese Befunde stützen die Hypothese, dass der Immunprozess noch aktiv ist. Darüber hinaus spielt die Aktivierung des humoralen Immunsystems mit der Produktion von kardialen Antikörpern eine wichtige Rolle bei der DCM. Bei DCM-Patienten wurden mehrere Antikörper gegen kardiale Strukturen nachgewiesen – darunter Antikörper, die gegen mitochondriale Proteine, alpha- und beta-Herz-Myosin-Schwerketten-Isoformen, den kardialen Beta-Rezeptor, den muskarinischen Acetylcholin-Rezeptor-2 und das sarkolemmale Na-K wirken -ATPase. Die funktionelle Bedeutung kardialer Autoantikörper wird diskutiert. Es ist möglich, dass Autoantikörper als Folge entzündlicher Reaktionen auf Zellzerstörung gebildet werden, dann sind sie als Begleitphänomen zu betrachten. Andererseits können kardiale Autoantikörper ebenfalls eine aktive Rolle in der Pathogenese von DCM spielen, indem sie den Krankheitsprozess auslösen oder zur Entwicklung einer myokardialen kontraktilen Dysfunktion beitragen. Für bestimmte Antikörper weisen In-vitro-Daten auf eine negative Wirkung auf die Herzleistung hin. Bei Myokarditis und DCM wurden herzreaktive zytotoxische Autoantikörper gegen den ADP/ATP-Träger gefunden. Diese Antikörper kreuzreagieren mit dem Kalziumkanal der Kardiomyozyten. Gereinigte Antikörper, die von DCM-Patienten erhalten wurden, induzieren eine negativ inotrope Wirkung in isolierten Kardiomyozyten von Ratten, indem sie die Calciumtransienten verringern. Die Immunisierung von Nagetieren gegen Peptide, die von kardiovaskulären G-Protein-Rezeptoren stammen, induziert morphologische Veränderungen von Myokardgewebe, die DCM ähneln. Darüber hinaus haben neuere Daten den Beweis erbracht, dass Antikörper gegen den beat1-Rezeptor selbst DCM induzieren: Ratten, die gegen die zweite extrazelluläre Schleife der kardialen Beta1-Rezeptoren immunisiert wurden, entwickeln eine fortschreitende Dilatation und Dysfunktion des linken Ventrikels. Interessanterweise induzierten Seren, die von diesen immunisierten Tieren auf unsensibilisierte Ratten übertragen wurden, den ähnlichen kardiomyopathischen Phänotyp, was das pathogene Potenzial eines bestimmten Antikörpers für die Entwicklung von DCM demonstriert. Eine weitere Bestätigung des Prinzips, dass Autoantikörper zur Induktion des Krankheitsprozesses und zum Fortschreiten zu DCM beitragen, wurde in einer neueren Studie geliefert. Die Autoren zeigten, dass Mäuse, denen der immunhemmende Co-Rezeptor PD-1 (Programmed Cell Death-1) fehlt, eine Autoimmun-DCM mit der Produktion von zirkulierenden IgG-Autoantikörpern mit hohem Titer entwickeln, die auf ein 33-Kilodalton-Protein reagieren, das spezifisch auf der Oberfläche von Kardiomyozyten exprimiert wird. Dieses Antigen wurde kürzlich als kardiales Troponin I identifiziert.

Wenn kardiale Antikörper die Herzfunktion beeinträchtigen, wäre logischerweise zu erwarten, dass ihre Entfernung zu einer Verbesserung der hämodynamischen Situation des Patienten führt. Herzantikörper gehören zur IgG-Fraktion und können durch Immunadsorptionstherapie (IA) eliminiert werden. Immunadsorption wurde als Verfahren zur Behandlung von Autoimmunprozessen eingeführt, z. B. Goodpasture-Syndrom und Lupus erythematodes. Diese Therapieform wurde bereits erfolgreich zur Behandlung der DCM eingesetzt. Mehrere Pilotstudien haben gezeigt, dass IA die Herzfunktion bei Patienten mit DCM verbessert. Die erste unkontrollierte Pilotstudie offenbarte akute vorteilhafte hämodynamische Wirkungen von IA bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz aufgrund von DCM. Es folgte eine randomisierte Studie, um die hämodynamischen Wirkungen einer zusätzlichen IA-Therapie bei DCM zu untersuchen. Diese Studie umfasste Patienten mit DCM (NYHA III-IV, LVEF

Jüngste Daten weisen darauf hin, dass die vorteilhaften hämodynamischen Wirkungen von IA mit der Entfernung negativ inotroper kardialer Antikörper zusammenhängen. Der Nachweis von kardiodepressiven Antikörpern im Plasma von DCM-Patienten vor der IA sagt effektiv eine akute und anhaltende hämodynamische Verbesserung während der IA voraus. Eine weitere Studie zeigte eindeutig, dass die kardiodepressiven Antikörper zur Unterklasse IG-3 gehören [38]. Die Entfernung von Antikörpern der Subklasse IgG-3 stellt demnach einen wesentlichen Mechanismus in der IA-Therapie der DCM dar.

Protein-A- und Anti-IgG-Säulen sind für IA lizenziert. Anti-IgG-Sepharose eliminiert effektiv alle IgG-Subklassen, einschließlich IgG-3. Protein A bindet an den Fc-Teil von menschlichem IgG-1, -2, -4. Die Affinität von Protein A zu IgG-3 ist jedoch gering. Die IgG-3-Entfernung kann durch Protein-A deutlich gesteigert werden, durch ein optimiertes Behandlungsregime, durch Verlängerung des IA-Kurses auf 4 - 5 Sitzungen und durch Reduzierung des Beladungsvolumens der Proteinsäulen mit Plasma. Bei Verwendung dieses Adsorptionsregimes zur IgG-3-Eliminierung induziert Protein-A-IA eine signifikante akute und anhaltende hämodynamische Verbesserung von DCM-Patienten. Darüber hinaus induziert die IA-Behandlung mit Protein A-Adsorption, die in 1 Kurs an 5 aufeinanderfolgenden Tagen durchgeführt wird, eine Verbesserung der linksventrikulären Funktion von DCM-Patienten über einen Zeitraum von 6 Monaten, mit Ergebnissen, die mit denen vergleichbar sind, die mit denen einer IA-Behandlung erzielt werden, die in 4 Kursen in monatlichen Abständen wiederholt wird. Trotz optimierter medizinischer Behandlung ist die Prognose der DCM immer noch schlecht. Für die meisten Patienten stellt die Herztransplantation die einzige palliative Behandlungsoption dar. Alternative therapeutische Strategien zur Behandlung von DCM sind daher von essentiellem Interesse.

Diese randomisierte multizentrische Studie wird erstmals in einem doppelblinden Studiendesign untersuchen, ob eine gezielte ursächliche Intervention – also die Entfernung von Autoantikörpern – den Krankheitsverlauf beeinflusst und die Herzfunktion von Patienten mit Herzinsuffizienz verbessert DCM.