Vztah mezi podtypem HIV-1 a odpovědí ARV (RELATES)

Roste poptávka po léčbě a přístupu k antiretrovirové (ARV) léčbě infekce HIV v prostředí se špatnými zdroji. Ze všech podtypů HIV-1 (A, B, C, D, F, G, H, J, K a mnohočetné rekombinantní viry) byly ARV léky vyvinuty studiem primárně podtypu B. Tento podtyp HIV převládá v Severní Americe, západní Evropa a zbytek industrializovaného světa. Celosvětově však podtyp B tvoří menšinu (asi 10 %) HIV infikované populace. V Ugandě převládají HIV-1 podtypy A a D. Ačkoli existují určité důkazy, že ARV vyvinuté proti viru podtypu B mají aktivitu proti viru jiného než podtypu B, protože poptávka po ARV v prostředí s nedostatkem zdrojů roste, není zcela jasné, zda všechny podtypy jiné než B budou robustně reagovat na viry. aktuální dostupné ARV. Také není známo, zda selhání léku (ve formě virové rezistence) vůči viru jiného než podtypu B je způsobeno mutacemi, které jsou podobné těm, které jsou pozorovány u viru podtypu B. Bez dalších údajů v zemích s chudými zdroji je stále příliš brzy na to říci, zda různé podtypy HIV-1 budou vyžadovat jedinečnou léčbu drogami nebo záchranné strategie pro ty, kteří selžou v počáteční terapii.

Program zdravotní péče o HIV na University of Wisconsin (UW) spolupracuje s Mulago Hospital Pediactirc Infectious Disease Clinic (PIDC) posledních pět let. PIDC má více než 5 000 dětí s HIV, které navštěvují tuto kliniku. Přibližně 20 % těchto dětí splnilo kritéria pro ARV léčbu podle amerického ujednání PEPFAR (Presidents Emergency Plan for AIDS Relief). Retrospektivní kolaborativní (UW/PIDC) studie provedená v PIDC zkoumala (pomocí genotypizace) 40 dětí, u kterých selhala počáteční ARV terapie. Tato studie nalezla některé různé mutace u dětí, u kterých selhala antiretrovirová terapie.

Na základě výše uvedené studie je cílem této kohortové studie prospektivně prozkoumat v rozšířené populaci dětí, které navštěvují PIDC, vztah mezi podtypem HIV infikujícím ugandské děti a jejich virologickou a klinickou odpovědí na ARV, které jsou nyní dostupné této populaci. . Přibližně u 30 % dětí v současnosti selhává (především na základě klinických údajů) ARV terapie v PIDC. V této studii bude těmto dětem odebrána samostatná zkumavka s 5 ml krve (ve specifikovaných časech) pro stanovení subtypů HIV, aby se zjistilo, zda jsou specifické podtypy HIV spojeny se selháním specifických ARV nebo kombinací ARV. Kromě stanovení podtypu HIV bude provedena genotypizace viru (virové mutace), aby se prozkoumal vztah mezi podtypem HIV a specifickými virovými mutacemi indikujícími rezistenci vůči ARV.

Celkovým návrhem této studie je prospektivně shromáždit kohortová klinická a virologická data od dětí (ve věku od narození do 16 let), které zahájily ARV terapii během 12měsíčního období zařazení (asi 110 dětí, které se kvalifikovaly pro ARV léčbu PEPFAR). Jediným kritériem pro zařazení je, že dítě dostává ARV terapii. Jedinou výjimkou je odmítnutí odběru krve a vyšetření záznamů ze strany pacienta nebo rodiny. Děti, které v tomto časovém období dostávají ARV terapii, budou osloveny a přijaty do této studie ošetřujícím lékařem. Tato studie je schválena nemocnicí a klinikami University of Wisconsin a IRB nemocnice Mulago.

Všechny léčené děti budou mít klinická data a data o genotypu a podtypu HIV (krev odeslaná do U. Wisconsinu k analýze) shromážděná před zahájením ARV. Děti pak dostanou jako počáteční léčbu infekce HIV 2 NRTI (AZT, d4T, ABC nebo ddl) a 1 NNRTI (Neverapin nebo Efavirenz) nebo Kaletra (inhibitor proteázy). Jeden měsíc po zahájení ARV (a každé čtyři měsíce poté během období studie) bude získána virová zátěž HIV. Pokud léčba dítěte selhává, budou shromážděna klinická data v době selhání a bude odebrána krev pro opakovanou virovou nálož, podtypování HIV-1 (podtyp se změnil) a genotypovou analýzu (viz níže). Rozhodnutí o tom, co použít jako léčbu u dětí, u kterých selhal jejich první antiretrovirový režim, bude učiněno na základě údajů shromážděných z krve získané od každého dítěte ve studii.

Selhání ARV na PIDC se obecně posuzuje z klinických důvodů (úbytek hmotnosti, průjem, horečka, oportunní infekce [OI] atd.). PIDC má poměrně propracovaný systém správy dat. Těmto dětem, u kterých po počáteční terapii klinicky selhala ARV, bude odebrána krev na virovou nálož HIV-1, podtyp a genotyp. Tato krev bude zmrazena a odeslána na University of Wisconsin k analýze. Na místě (Dr. Kekitiinwa) budou shromažďována klinická data. Tato data budou zahrnovat věk, pohlaví, fyzické nálezy a klinický průběh ARV. Přesněji řečeno, důvodem selhání ARV byl: výskyt OI, chřadnutí, recidiva průjmu (jiné příznaky HIV) nebo toxicita pro ARV (snášenlivost). Všechny vzorky krve budou označeny pouze číslem, které odpovídá identitě pacienta. Toto číslo si ponechá Dr. Graziano. Tyto vzorky budou poté odeslány Federal Expressed na suchém ledu na University of Wisconsin, kde budou hodnoceny na subtyp a genotyp HIV-1.

Nebudou nabízeny žádné materiální pobídky za nábor a žádný personál PIDC nebude dostávat pobídky za nábor subjektů.

Tato studie představuje pro pacienta minimální riziko. ARV terapie je standardní péčí v PIDC pro osoby infikované HIV a mající AIDS.

Budou provedeny T-testy významnosti a další kohortové analýzy populace, aby se zjistilo, zda existuje korelace mezi subtypem HIV-1, klinickým selháním a výskytem specifických geneticky rezistentních mutantů. Pro velikost vzorku neexistuje žádné statistické zdůvodnění.

Jediným rizikem této studie jsou modřiny a přechodná bolest krve odebrané k analýze (viz formulář souhlasu). Vzhledem k tomu, že AIDS je v Ugandě zničující nemoc a ARV terapie představuje jedinou naději, kterou děti infikované virem HIV mají, není třeba zkoumat lékařské záznamy u těchto dětí. V populaci PIDC neexistuje kulturní citlivost na odběr krve.

Klinickým přínosem pro účastníky studie v tomto výzkumu je znalost mutací (u těch, kteří selhávají v terapii) před zahájením terapie druhé linie.

Formulář souhlasu vydají lékaři pečující o pacienta. Všichni mluví plynně anglicky (národní jazyk Ugandy) a lugandštinou (převládající dialekt v Kampale a okolních oblastech). Podrobnosti naleznete v přiloženém formuláři souhlasu (Co znamená váš podpis nebo otisk palce).

FMG:misc/Study Description.doc