Relazione tra sottotipo di HIV-1 e risposta ARV (RELATES)

C'è una crescente domanda di trattamento e accesso alla terapia antiretrovirale (ARV) per l'infezione da HIV in contesti poveri di risorse. Di tutti i sottotipi di HIV-1 (A, B, C, D, F, G, H, J, K e più virus ricombinanti), i farmaci ARV sono stati sviluppati studiando principalmente il sottotipo B. Questo sottotipo di HIV predomina in Nord America, Europa e il resto del mondo industrializzato. Tuttavia, in tutto il mondo, il sottotipo B costituisce una minoranza (circa il 10%) della popolazione infetta da HIV. In Uganda predominano i sottotipi A e D dell'HIV-1. Sebbene vi siano alcune prove che gli ARV sviluppati contro il virus del sottotipo B abbiano attività contro il virus non del sottotipo B, poiché la domanda di ARV cresce in ambienti con scarse risorse, non è del tutto chiaro se tutti i sottotipi non B risponderanno in modo robusto al ARV attuali disponibili. Inoltre, non è noto se il fallimento del farmaco (sotto forma di resistenza virale) al virus non di sottotipo B sia dovuto a mutazioni simili a quelle osservate nel virus di sottotipo B. Senza più dati nei paesi poveri di risorse, è ancora troppo presto per dire se diversi sottotipi di HIV-1 richiederanno un trattamento farmacologico unico o strategie di salvataggio per coloro che falliscono la terapia iniziale.

L'Health HIV Care Program dell'Università del Wisconsin (UW) ha collaborato con la Mulago Hospital Pediactirc Infectious Disease Clinic (PIDC) negli ultimi cinque anni. Il PIDC ha ben oltre 5.000 bambini con HIV che frequentano questa clinica. Circa il 20% di questi bambini ha soddisfatto i criteri per il trattamento ARV nell'ambito dell'accordo PEPFAR (Presidents Emergency Plan for AIDS Relief) degli Stati Uniti. Uno studio collaborativo retrospettivo (UW/PIDC) eseguito presso il PIDC ha esaminato (utilizzando la genotipizzazione) 40 bambini che non avevano risposto alla terapia antiretrovirale iniziale. Questo studio ha trovato alcune diverse mutazioni nei bambini che hanno fallito la terapia antiretrovirale.

Sulla base dello studio di cui sopra, l'obiettivo del presente studio di coorte è esaminare in modo prospettico in una popolazione allargata di bambini che frequentano il PIDC la relazione tra il sottotipo di HIV che infetta i bambini ugandesi e la loro risposta virologica e clinica agli ARV ora disponibili per questa popolazione . Circa il 30% dei bambini sta attualmente fallendo (sulla base principalmente di dati clinici) la terapia ARV presso il PIDC. In questo studio, questi bambini riceveranno un tubo separato di 5 cc di sangue prelevato (in orari specifici) per il sottotipo dell'HIV per esaminare se sottotipi specifici dell'HIV sono associati al fallimento di specifici ARV o combinazioni di ARV. Oltre alla determinazione del sottotipo di HIV, verrà eseguita la genotipizzazione virale (mutazioni virali) per esaminare la relazione tra il sottotipo di HIV e specifiche mutazioni virali che indicano resistenza a un ARV.

Il disegno generale di questo studio è quello di raccogliere in modo prospettico dati clinici e virologici di coorte da bambini (età dalla nascita ai 16 anni) che hanno iniziato la terapia con ARV durante un periodo di 12 mesi di arruolamento (circa 110 bambini che si qualificano per il trattamento con PEPFAR ARV). L'unico criterio di inclusione è che il bambino riceva la terapia ARV. L'unica esclusione è il rifiuto da parte del paziente o della famiglia di far eseguire il prelievo di sangue e l'esame delle cartelle cliniche. I bambini che ricevono la terapia ARV in questo periodo di tempo saranno avvicinati e reclutati per questo studio dal medico curante. Questo studio è approvato dall'ospedale e dalle cliniche dell'Università del Wisconsin e dagli IRB dell'ospedale Mulago.

Tutti i bambini trattati avranno dati clinici e sul genotipo e sottotipo dell'HIV (sangue inviato a U. Wisconsin per l'analisi) raccolti prima di iniziare gli ARV. I bambini riceveranno quindi come terapia iniziale per l'infezione da HIV 2 NRTI (AZT, d4T, ABC o ddI) e 1 NNRTI (Neverapina o Efavirenz) o Kaletra (un inibitore della proteasi). Un mese dopo l'inizio degli ARV (e successivamente ogni quattro mesi durante il periodo di studio) si otterrà una carica virale dell'HIV. Se il bambino sta fallendo la terapia, verranno raccolti i dati clinici al momento del fallimento e verrà prelevato il sangue per la carica virale ripetuta, il sottotipo di HIV-1 (se il sottotipo è cambiato) e l'analisi genotipica (vedi sotto). Le decisioni su cosa utilizzare come trattamento per quei bambini che falliscono il loro primo regime antiretrovirale saranno prese utilizzando i dati raccolti sul sangue ottenuto da ciascun bambino nello studio.

Il fallimento dell'ARV al PIDC è generalmente valutato su basi cliniche (perdita di peso, diarrea, febbre, infezione opportunistica [OI] ecc.). Il PIDC ha un sistema di gestione dei dati abbastanza sofisticato. In quei bambini che hanno un fallimento clinico degli ARV dopo la terapia iniziale, verrà prelevato il sangue per la carica virale, il sottotipo e il genotipo dell'HIV-1. Questo sangue sarà congelato e spedito all'Università del Wisconsin per l'analisi. In sede (dott. Kekitiinwa) verranno raccolti i dati clinici. Questi dati includeranno età, sesso, riscontri fisici e decorso clinico degli ARV. Più specificamente, la ragione del fallimento dell'ARV era: il verificarsi di OI, deperimento, ricorrenza della diarrea (altri sintomi dell'HIV) o tossicità dell'ARV (tollerabilità). Tutti i campioni di sangue saranno etichettati solo con un numero che corrisponde all'identità del paziente. Questo numero sarà conservato dal Dott. Graziano. Questi campioni verranno quindi sottoposti a Federal Express su ghiaccio secco all'Università del Wisconsin, dove verranno valutati per il sottotipo e il genotipo dell'HIV-1.

Non saranno offerti incentivi materiali per l'assunzione e nessun personale del PIDC riceverà incentivi per l'assunzione di soggetti.

Questo studio è un rischio minimo per il paziente. La terapia ARV è lo standard di cura presso il PIDC per le persone infette da HIV e affette da AIDS.

Verranno eseguiti test T di significatività e altre analisi di coorte di popolazione per esaminare se esiste una correlazione tra sottotipo di HIV-1, fallimento clinico e comparsa di specifici mutanti genetici resistenti. Non vi è alcuna giustificazione statistica per la dimensione del campione.

L'unico rischio di questo studio è lividi e il dolore transitorio del sangue prelevato per l'analisi (vedi modulo di consenso). Poiché l'AIDS è una malattia devastante in Uganda e la terapia antiretrovirale rappresenta l'unica speranza che hanno i bambini con infezione da HIV, non vi è alcuna preoccupazione particolare per l'esame delle cartelle cliniche di questi bambini. Non c'è sensibilità culturale al prelievo di sangue nella popolazione PIDC.

Il vantaggio clinico per i partecipanti allo studio in questa ricerca è la conoscenza delle mutazioni (in coloro che falliscono la terapia) prima di iniziare la terapia di seconda linea.

I medici che si prendono cura del paziente gestiranno il modulo di consenso. Tutti parlano correntemente l'inglese (la lingua nazionale dell'Uganda) e il lugandano (il dialetto prevalente a Kampala e nelle aree circostanti). Consulta il modulo di consenso (Cosa significano le tue firme o l'impronta del pollice) allegato per i dettagli.

FMG:misc/Descrizione dello studio.doc