Związek między podtypem HIV-1 a odpowiedzią ARV (RELATES)

Istnieje rosnące zapotrzebowanie na leczenie i dostęp do terapii antyretrowirusowej (ARV) w przypadku zakażenia wirusem HIV w warunkach ubogich w zasoby. Spośród wszystkich podtypów HIV-1 (A, B, C, D, F, G, H, J, K i wielu wirusów rekombinowanych) leki antyretrowirusowe opracowano, badając głównie podtyp B. Ten podtyp HIV dominuje w Ameryce Północnej, Zachodniej Europy i reszty uprzemysłowionego świata. Jednak na całym świecie podtyp B stanowi mniejszość (około 10%) populacji zakażonej wirusem HIV. W Ugandzie dominują podtypy A i D wirusa HIV-1. Chociaż istnieją pewne dowody na to, że leki antyretrowirusowe opracowane przeciwko wirusowi podtypu B wykazują aktywność przeciwko wirusowi niebędącemu podtypem B, ponieważ zapotrzebowanie na leki antyretrowirusowe rośnie w warunkach ubogich w zasoby, nie jest do końca jasne, czy wszystkie podtypy inne niż B będą silnie reagować na dostępne aktualne leki antyretrowirusowe. Nie wiadomo również, czy niepowodzenie leczenia (w postaci oporności wirusa) na wirusa innego niż podtyp B jest spowodowane mutacjami podobnymi do tych obserwowanych w wirusie podtypu B. Bez większej ilości danych w krajach ubogich w zasoby jest jeszcze za wcześnie, aby stwierdzić, czy różne podtypy HIV-1 będą wymagały unikalnego leczenia farmakologicznego lub strategii ratunkowych dla tych, którzy nie powiodą się w początkowej terapii.

Program opieki zdrowotnej nad HIV Uniwersytetu Wisconsin (UW) współpracuje z kliniką chorób zakaźnych (PIDC) szpitala Mulago Hospital Pediactirc przez ostatnie pięć lat. PIDC ma ponad 5000 dzieci z HIV, które uczęszczają do tej kliniki. Około 20% tych dzieci spełniło kryteria leczenia ARV w ramach amerykańskiego programu PEPFAR (Presidents Emergency Plan for AIDS Relief). Retrospektywne wspólne badanie (UW/PIDC) przeprowadzone w PIDC obejmowało (za pomocą genotypowania) 40 dzieci, u których początkowa terapia ARV zakończyła się niepowodzeniem. To badanie wykazało kilka różnych mutacji u dzieci, u których nie powiodła się terapia antyretrowirusowa.

Opierając się na powyższym badaniu, celem niniejszego badania kohortowego jest prospektywne zbadanie w rozszerzonej populacji dzieci, które uczęszczają do PIDC, związku między podtypem HIV zakażonym ugandyjskimi dziećmi a ich odpowiedzią wirusologiczną i kliniczną na leki antyretrowirusowe dostępne obecnie dla tej populacji . Około 30% dzieci ma obecnie niepowodzenie (głównie na podstawie danych klinicznych) leczenie ARV w PIDC. W tym badaniu dzieci te będą miały pobraną osobną probówkę 5 cm3 krwi (o określonych porach) w celu określenia podtypu HIV w celu zbadania, czy określone podtypy HIV są związane z niepowodzeniem określonych leków ARV lub ich kombinacji. Oprócz określenia podtypu HIV, zostanie przeprowadzone genotypowanie wirusów (mutacje wirusowe) w celu zbadania związku między podtypem HIV a określonymi mutacjami wirusowymi wskazującymi na oporność na ARV.

Ogólny projekt tego badania polega na prospektywnym zebraniu kohortowych danych klinicznych i wirusologicznych od dzieci (w wieku od urodzenia do 16 lat), które rozpoczęły terapię ARV w ciągu 12-miesięcznego okresu rejestracji (około 110 dzieci kwalifikujących się do leczenia PEPFAR ARV). Jedynym kryterium włączenia jest to, że dziecko otrzymuje terapię ARV. Jedynym wyłączeniem jest odmowa ze strony pacjenta lub rodziny pobrania krwi i zbadania dokumentacji. Dzieci otrzymujące terapię ARV w tym okresie zostaną zwerbowane do tego badania przez lekarza prowadzącego. To badanie zostało zatwierdzone przez University of Wisconsin Hospital and Clinics oraz Mulago Hospital IRBs.

Wszystkie leczone dzieci będą miały zebrane dane kliniczne oraz dane dotyczące genotypu i podtypu wirusa HIV (krew wysłana do U. Wisconsin w celu analizy) zebrane przed rozpoczęciem terapii antyretrowirusowej. Następnie dzieci otrzymają jako terapię wstępną 2 NRTI (AZT, d4T, ABC lub ddI) i 1 NNRTI (Neverapine lub Efavirenz) lub Kaletra (inhibitor proteazy). Miesiąc po rozpoczęciu leczenia ARV (a następnie co cztery miesiące w okresie badania) zostanie uzyskany miano wirusa HIV. Jeśli terapia dziecka zakończy się niepowodzeniem, zostaną zebrane dane kliniczne w momencie niepowodzenia i pobrana zostanie krew pod kątem powtórnego miana wirusa, podtypu HIV-1 (czy podtyp się zmienił) i analizy genotypowej (patrz poniżej). Decyzje dotyczące tego, co zastosować w leczeniu tych dzieci, u których pierwszy schemat leczenia przeciwretrowirusowego zakończył się niepowodzeniem, zostaną podjęte na podstawie danych zebranych z krwi uzyskanej od każdego dziecka w badaniu.

Niewydolność ARV w PIDC jest ogólnie oceniana na podstawie danych klinicznych (utrata masy ciała, biegunka, gorączka, zakażenie oportunistyczne [OI] itp.). PIDC ma dość wyrafinowany system zarządzania danymi. U tych dzieci, u których po początkowej terapii wystąpiła kliniczna niewydolność ARV, zostanie pobrana krew na miano wirusa HIV-1, podtyp i genotyp. Ta krew zostanie zamrożona i wysłana do analizy na Uniwersytecie Wisconsin. Na miejscu (dr. Kekitiinwa) zostaną zebrane dane kliniczne. Dane te będą obejmować wiek, płeć, wyniki badań fizycznych i przebieg kliniczny leków antyretrowirusowych. Dokładniej, przyczyną niepowodzenia ARV było: występowanie OI, wyniszczenie, nawrót biegunki (inne objawy HIV) lub toksyczność wobec ARV (tolerancja). Wszystkie próbki krwi będą oznaczane wyłącznie numerem odpowiadającym tożsamości pacjenta. Ten numer będzie przechowywany przez dr Graziano. Próbki te zostaną następnie poddane Federal Expression na suchym lodzie na University of Wisconsin, gdzie zostaną ocenione pod kątem podtypu i genotypu HIV-1.

Nie będą oferowane żadne materialne zachęty do rekrutacji, a żaden personel PIDC nie będzie otrzymywać zachęt do rekrutacji podmiotów.

To badanie jest minimalnym ryzykiem dla pacjenta. Terapia ARV jest standardem opieki w PIDC dla osób zakażonych wirusem HIV i chorych na AIDS.

Przeprowadzone zostaną testy t istotności i inne populacyjne analizy kohortowe w celu zbadania, czy istnieje korelacja między podtypem HIV-1, niepowodzeniem klinicznym i pojawieniem się określonych mutantów opornych genetycznie. Wielkość próby nie ma uzasadnienia statystycznego.

Jedynym ryzykiem związanym z tym badaniem są siniaki i przejściowy ból krwi pobranej do analizy (patrz formularz zgody). Ponieważ AIDS jest wyniszczającą chorobą w Ugandzie, a terapia ARV stanowi jedyną nadzieję, jaką mają dzieci zakażone wirusem HIV, nie ma szczególnej troski o badanie dokumentacji medycznej tych dzieci. W populacji PIDC nie ma kulturowej wrażliwości na pobieranie krwi.

Kliniczną korzyścią dla uczestników badania w tym badaniu jest wiedza o mutacjach (w przypadku niepowodzenia terapii) przed rozpoczęciem terapii drugiego rzutu.

Lekarze opiekujący się pacjentem będą administrować formularzem zgody. Wszyscy biegle władają językiem angielskim (narodowy język Ugandy) i lugandyjskim (dialekt dominujący w Kampali i okolicach). Szczegółowe informacje znajdują się w załączonym formularzu zgody (Co oznaczają podpisy lub odcisk kciuka).

FMG:różne/Opis badania.doc