Beziehung zwischen HIV-1-Subtyp und ARV-Antwort (RELATES)

Es gibt eine wachsende Nachfrage nach Behandlung und Zugang zu antiretroviraler (ARV) Therapie für HIV-Infektionen in ressourcenarmen Umgebungen. Von allen HIV-1-Subtypen (A, B, C, D, F, G, H, J, K und mehrere rekombinante Viren) wurden ARV-Medikamente entwickelt, indem hauptsächlich der Subtyp B untersucht wurde. Dieser HIV-Subtyp ist im Westen Nordamerikas vorherrschend Europa und der Rest der industrialisierten Welt. Weltweit macht Subtyp B jedoch eine Minderheit (etwa 10 %) der HIV-infizierten Bevölkerung aus. In Uganda überwiegen die HIV-1-Subtypen A und D. Obwohl es einige Hinweise darauf gibt, dass die gegen das Subtyp-B-Virus entwickelten ARVs eine Aktivität gegen das Nicht-Subtyp-B-Virus aufweisen, ist es nicht ganz klar, ob alle Nicht-B-Subtypen robust auf das Virus reagieren werden, da die Nachfrage nach ARVs in ressourcenarmen Umgebungen wächst aktuelle ARVs verfügbar. Es ist auch nicht bekannt, ob das Arzneimittelversagen (in Form einer viralen Resistenz) gegen Nicht-Subtyp-B-Viren auf Mutationen zurückzuführen ist, die denen ähneln, die beim Subtyp-B-Virus beobachtet werden. Ohne weitere Daten in ressourcenarmen Ländern ist es noch zu früh, um zu sagen, ob verschiedene HIV-1-Subtypen eine einzigartige medikamentöse Behandlung oder Rettungsstrategien für diejenigen erfordern, bei denen die Ersttherapie fehlschlägt.

Das Health HIV Care Program der University of Wisconsin (UW) arbeitet seit fünf Jahren mit der Pediactirc Infectious Disease Clinic (PIDC) des Mulago Hospital zusammen. Das PIDC hat weit über 5.000 Kinder mit HIV, die diese Klinik besuchen. Ungefähr 20 % dieser Kinder haben die Kriterien für eine ARV-Behandlung im Rahmen der US-amerikanischen PEPFAR-Vereinbarung (Presidents Emergency Plan for AIDS Relief) erfüllt. Eine am PIDC durchgeführte retrospektive Gemeinschaftsstudie (UW/PIDC) untersuchte (unter Verwendung von Genotypisierung) 40 Kinder, bei denen die anfängliche ARV-Therapie fehlschlug. Diese Studie fand einige unterschiedliche Mutationen bei Kindern, bei denen die antiretrovirale Therapie versagt hatte.

Basierend auf der oben genannten Studie besteht das Ziel der vorliegenden Kohortenstudie darin, prospektiv in einer erweiterten Population von Kindern, die das PIDC besuchen, die Beziehung zwischen dem HIV-Subtyp, der ugandische Kinder infiziert, und ihrer virologischen und klinischen Reaktion auf die jetzt für diese Population verfügbaren ARVs zu untersuchen . Ungefähr 30 % der Kinder versagen derzeit (basierend hauptsächlich auf klinischen Daten) auf der ARV-Therapie am PIDC. In dieser Studie wird diesen Kindern ein separates Röhrchen mit 5 ml Blut (zu bestimmten Zeiten) für die HIV-Subtypisierung entnommen, um zu untersuchen, ob bestimmte Subtypen von HIV mit dem Versagen bestimmter ARVs oder ARV-Kombinationen assoziiert sind. Zusätzlich zur Bestimmung des HIV-Subtyps wird eine virale Genotypisierung (virale Mutationen) durchgeführt, um die Beziehung zwischen dem HIV-Subtyp und spezifischen viralen Mutationen zu untersuchen, die auf eine Resistenz gegen ein ARV hindeuten.

Das Gesamtdesign dieser Studie besteht darin, prospektiv klinische und virologische Kohortendaten von Kindern (im Alter von Geburt bis 16 Jahren) zu sammeln, die während eines 12-monatigen Aufnahmezeitraums mit einer ARV-Therapie begonnen haben (etwa 110 Kinder, die sich für eine PEPFAR-ARV-Behandlung qualifizieren). Das einzige Einschlusskriterium ist, dass das Kind eine ARV-Therapie erhält. Der einzige Ausschluss ist die Weigerung des Patienten oder der Familie, Blut abnehmen und Aufzeichnungen einsehen zu lassen. Kinder, die in diesem Zeitraum eine ARV-Therapie erhalten, werden vom behandelnden Arzt angesprochen und für diese Studie rekrutiert. Diese Studie wurde von den IRBs des University of Wisconsin Hospital and Clinics und des Mulago Hospital genehmigt.

Bei allen behandelten Kindern werden klinische und HIV-Genotyp- und -Subtypdaten (Blut wird zur Analyse an U. Wisconsin geschickt) gesammelt, bevor ARVs beginnen. Kinder erhalten dann als Anfangstherapie für die HIV-Infektion 2 NRTIs (AZT, d4T, ABC oder ddI) und 1 NNRTI (Neverapin oder Efavirenz) oder Kaletra (einen Proteasehemmer). Einen Monat nach Beginn der ARVs (und danach alle vier Monate während des Studienzeitraums) wird eine HIV-Viruslast ermittelt. Wenn die Therapie des Kindes versagt, werden klinische Daten zum Zeitpunkt des Versagens gesammelt und Blut wird für eine erneute Viruslast, eine HIV-1-Subtypisierung (hat sich der Subtyp geändert) und eine genotypische Analyse (siehe unten) entnommen. Entscheidungen darüber, was als Behandlung für diese Kinder verwendet werden soll, bei denen die erste antiretrovirale Therapie versagt, werden anhand der Daten getroffen, die anhand des Blutes von jedem Kind in der Studie gesammelt wurden.

ARV-Versagen beim PIDC wird im Allgemeinen aus klinischen Gründen beurteilt (Gewichtsverlust, Durchfall, Fieber, opportunistische Infektion [OI] usw.). Das PIDC verfügt über ein ziemlich ausgeklügeltes Datenverwaltungssystem. Bei Kindern mit klinischem Versagen der ARVs nach der Ersttherapie wird Blut für die Viruslast, den Subtyp und den Genotyp von HIV-1 entnommen. Dieses Blut wird eingefroren und zur Analyse an die University of Wisconsin geschickt. Vor Ort (Dr. Kekitiinwa) werden klinische Daten erhoben. Diese Daten umfassen Alter, Geschlecht, körperliche Befunde und den klinischen Verlauf von ARVs. Genauer gesagt war der Grund für das ARV-Versagen: das Auftreten von OI, Auszehrung, Wiederauftreten von Durchfall (andere Symptome von HIV) oder Toxizität für das ARV (Toleranz). Alle Blutproben werden nur mit einer Nummer gekennzeichnet, die der Identität des Patienten entspricht. Diese Nummer wird von Dr. Graziano aufbewahrt. Diese Proben werden dann per Federal Express auf Trockeneis an die University of Wisconsin geschickt, wo sie auf HIV-1-Subtyp und -Genotyp untersucht werden.

Es werden keine materiellen Anreize für die Rekrutierung angeboten und kein Personal des PIDC erhält Anreize für die Rekrutierung von Probanden.

Diese Studie ist ein minimales Risiko für den Patienten. Die ARV-Therapie ist am PIDC Behandlungsstandard für HIV-Infizierte und AIDS-Kranke.

T-Tests auf Signifikanz und andere Populationskohortenanalysen werden durchgeführt, um zu untersuchen, ob eine Korrelation zwischen dem HIV-1-Subtyp, dem klinischen Versagen und dem Auftreten spezifischer genetisch resistenter Mutanten besteht. Es gibt keine statistische Begründung für die Stichprobengröße.

Das einzige Risiko dieser Studie sind Blutergüsse und vorübergehende Schmerzen des zur Analyse entnommenen Bluts (siehe Einverständniserklärung). Da AIDS eine verheerende Krankheit in Uganda ist und die ARV-Therapie die einzige Hoffnung für HIV-infizierte Kinder darstellt, besteht kein besonderes Interesse an der Prüfung der Krankenakten dieser Kinder. Es gibt keine kulturelle Sensibilität für die Blutentnahme in der PIDC-Population.

Der klinische Nutzen für die Studienteilnehmer an dieser Forschung ist das Wissen über Mutationen (bei denen, die die Therapie versagen) vor Beginn der Zweitlinientherapie.

Ärzte, die den Patienten betreuen, werden die Einverständniserklärung ausstellen. Alle sprechen fließend Englisch (die Nationalsprache Ugandas) und Lugandan (der vorherrschende Dialekt in Kampala und Umgebung). Einzelheiten finden Sie im beigefügten Einwilligungsformular (was Ihre Unterschriften oder Ihr Daumenabdruck bedeuten).

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