Relación entre el subtipo de VIH-1 y la respuesta ARV (RELATES)

Existe una demanda creciente de tratamiento y acceso a la terapia antirretroviral (ARV) para la infección por el VIH en entornos de escasos recursos. De todos los subtipos de VIH-1 (A, B, C, D, F, G, H, J, K y múltiples virus recombinantes), los medicamentos ARV se desarrollaron estudiando principalmente el subtipo B. Este subtipo de VIH predomina en América del Norte, Occidente Europa y el resto del mundo industrializado. Sin embargo, en todo el mundo, el subtipo B constituye una minoría (alrededor del 10%) de la población infectada por el VIH. En Uganda, predominan los subtipos A y D del VIH-1. Si bien existe alguna evidencia de que los ARV desarrollados contra el virus del subtipo B tienen actividad contra el virus que no es del subtipo B, a medida que crece la demanda de ARV en entornos de escasos recursos, no está del todo claro si todos los subtipos que no son del tipo B responderán con firmeza a la ARV actuales disponibles. Además, se desconoce si el fracaso del fármaco (en forma de resistencia viral) al virus que no es del subtipo B se debe a mutaciones similares a las observadas en el virus del subtipo B. Sin más datos en países de escasos recursos, todavía es demasiado pronto para decir si los diferentes subtipos de VIH-1 requerirán un tratamiento farmacológico único o estrategias de rescate para aquellos que fracasan en la terapia inicial.

El Programa de Atención del VIH de la Universidad de Wisconsin (UW) se ha asociado con la Clínica de Enfermedades Infecciosas Pediátricas del Hospital Mulago (PIDC) durante los últimos cinco años. El PIDC tiene más de 5000 niños con VIH que asisten a esta clínica. Aproximadamente el 20% de estos niños han cumplido con los criterios para el tratamiento ARV bajo el acuerdo PEPFAR (Plan de Emergencia del Presidente para el Alivio del SIDA) de EE. UU. Un estudio colaborativo retrospectivo (UW/PIDC) realizado en el PIDC examinó (mediante el genotipado) a 40 niños que fracasaron en la terapia ARV inicial. Este estudio encontró algunas mutaciones diferentes en niños que fracasaron con la terapia antirretroviral.

Sobre la base del estudio anterior, el objetivo del presente estudio de cohortes es examinar prospectivamente en una población ampliada de niños que asisten al PIDC la relación entre el subtipo de VIH que infecta a los niños de Uganda y su respuesta virológica y clínica a los ARV ahora disponibles para esta población. . Aproximadamente el 30% de los niños están fallando actualmente (basado principalmente en datos clínicos) la terapia ARV en el PIDC. En este estudio, a estos niños se les extraerá un tubo separado de 5 cc de sangre (en momentos específicos) para subtipificar el VIH para examinar si los subtipos específicos de VIH están asociados con el fracaso de ARV específicos o combinaciones de ARV. Además de la determinación del subtipo de VIH, se realizará el genotipado viral (mutaciones virales) para examinar la relación entre el subtipo de VIH y las mutaciones virales específicas que indican resistencia a un ARV.

El diseño general de este estudio es recopilar prospectivamente datos clínicos y virológicos de cohortes de niños (desde el nacimiento hasta los 16 años) que comenzaron la terapia ARV durante un período de inscripción de 12 meses (alrededor de 110 niños que califican para el tratamiento ARV de PEPFAR). El único criterio de inclusión es que el niño reciba terapia ARV. La única exclusión es la negativa por parte del paciente o la familia a que se le extraiga sangre y se examinen los registros. Los niños que reciben terapia ARV en este período de tiempo serán abordados y reclutados para este estudio por el médico tratante. Este estudio está aprobado por el Hospital y las Clínicas de la Universidad de Wisconsin y los IRB del Hospital Mulago.

Todos los niños tratados tendrán datos clínicos y de genotipo y subtipo de VIH (sangre enviada a U. Wisconsin para su análisis) recopilados antes de comenzar con los ARV. Luego, los niños recibirán como terapia inicial para la infección por VIH 2 NRTI (AZT, d4T, ABC o ddI) y 1 NNRTI (Neverapina o Efavirenz) o Kaletra (un inhibidor de la proteasa). Un mes después de comenzar los ARV (y cada cuatro meses a partir de entonces durante el período de estudio) se obtendrá una carga viral del VIH. Si el niño está fallando en la terapia, se recolectarán datos clínicos en el momento de la falla y se extraerá sangre para repetir la carga viral, el subtipo de VIH-1 (ha cambiado el subtipo) y el análisis genotípico (ver más abajo). Las decisiones sobre qué usar como tratamiento para aquellos niños que fallan en su primer régimen antirretroviral se tomarán utilizando los datos recopilados en la sangre obtenida de cada niño en el estudio.

El fracaso de ARV en el PIDC generalmente se evalúa en términos clínicos (pérdida de peso, diarrea, fiebre, infección oportunista [IO], etc.). El PIDC tiene un sistema de gestión de datos bastante sofisticado. En aquellos niños que tengan una falla clínica a los ARV después de la terapia inicial, se extraerá sangre para la carga viral, el subtipo y el genotipo del VIH-1. Esta sangre será congelada y enviada a la Universidad de Wisconsin para su análisis. En el sitio (Dr. Kekitiinwa) se recopilarán datos clínicos. Estos datos incluirán la edad, el sexo, los hallazgos físicos y el curso clínico de los ARV. Más específicamente, el motivo del fracaso del ARV fue: la aparición de IO, emaciación, recurrencia de la diarrea (otros síntomas del VIH) o toxicidad del ARV (tolerabilidad). Todas las muestras de sangre serán etiquetadas únicamente con un número que corresponda a la identidad del paciente. Este número será conservado por el Dr. Graziano. Estas muestras luego serán Federal Expressed en hielo seco a la Universidad de Wisconsin, donde serán evaluadas para el subtipo y el genotipo del VIH-1.

No se ofrecerán incentivos materiales para el reclutamiento y ningún personal del PIDC recibirá incentivos para el reclutamiento de sujetos.

Este estudio es de mínimo riesgo para el paciente. La terapia ARV es el estándar de atención en el PIDC para las personas infectadas con el VIH y con SIDA.

Se realizarán pruebas T de importancia y otros análisis de cohortes de población para examinar si existe una correlación entre el subtipo de VIH-1, el fracaso clínico y la aparición de mutantes resistentes genéticos específicos. No hay justificación estadística para el tamaño de la muestra.

El único riesgo de este estudio son los hematomas y el dolor transitorio de la extracción de sangre para el análisis (consulte el formulario de consentimiento). Dado que el SIDA es una enfermedad devastadora en Uganda y la terapia ARV representa la única esperanza que tienen los niños infectados por el VIH, no existe una preocupación particular por el examen de los registros médicos de estos niños. No hay sensibilidad cultural a la extracción de sangre en la población PIDC.

El beneficio clínico para los participantes del estudio en esta investigación es el conocimiento de las mutaciones (en aquellos que fallan en la terapia) antes de comenzar la terapia de segunda línea.

Los médicos que atienden al paciente administrarán el formulario de consentimiento. Todos hablan inglés (el idioma nacional de Uganda) y lugandan (el dialecto predominante en Kampala y sus alrededores) con fluidez. Consulte el formulario de consentimiento (Lo que significan sus firmas o huellas dactilares) adjunto para obtener más detalles.

FMG:misc/Descripción del estudio.doc